Терентьева христина: ИП Терентьева Кристина Дмитриевна, Нижнекамск (ИНН 165126584001), ИП Терентьева К Д с реквизитами и адресом на Rusprofile.ru

Содержание

Кристина Терентьева ВКонтакте, Иркутск, Россия, id58424383

Я умею | Услуги красоты | Иркутск
“Я умею | Услуги красоты” создан, чтобы облегчить поиск специалиста для воплощения Вашей идеи, проекта или задумки. Если вам нужно сделать маникюр, макияж, прическу т.д. “Я умею”-это самый простой и наиболее быстрый способ найти специалиста для Вашего проекта. Расскажите о Ваших потребностях и Вас найдут специалисты готовые к реализации.

ПОТЕРЯННЫЙ МИР

Дзен
Интеллектуальный, злободневный и качественный юмор, актуальные новости со всего мира, новейшие тренды интернета, ирония, доля сарказма и никакой суеты. Только свежий контент для искушенных пользователей.

40 КГ
Твоя online подружка по похудению ♥

Худей вкусно

Кушайте и худейте вместе с нами ♥

Фитнес кухня
Первое сообщество о правильном питании. Мы пишем о достоверных методах похудения, которые не вредят Вашему здоровью. Перед тем, как вступить в наше сообщество каждый ОБЯЗАН соблюдать элементарные правила: • Запрещается оскорблять подписчиков. Нарастающая блокировка: неделя, месяц, год и т.д. • Спам/реклама – ВЕЧНЫЙ БАН!

Кушай и худей | Новогодние рецепты

Диетические и низкокалорийные рецепты с указанием калорийности и БЖУ блюд, которые помогут есть и худеть! Подписывайся, чтобы всегда быть в форме! Приятного аппетита!

Маникюр | Ногти

Правильное Питание (ПП)

Правильное питание
Присылайте через Предложить новость свои фото до и после похудения. Здоровое правильное питание – это употребление в пищу продуктов, богатых ценными питательными веществам и ограничение вредной еды, содержащей много пустых калорий, сахара и жира. Следовать правильному питанию – значит есть много овощей, фруктов, жирной рыбы, оливкового масла, яиц, семян, орехов. Правильное питание – это следить за тем, чтобы в организм поступало достаточно количество белка, клетчатки и полезных жиров. Важный принцип правильного питания – ограничение пустых углеводов – булки и сладостей. Чтобы правильно похудеть есть только один способ – создать дефицит калорий и больше двигаться. Присылайте свои полезные и низкокалорийные блюда, свое меню дня, вопросы, истории похудения через “Предложить новость”. Не забывайте писать рецепт. Не принимаются в ленту фотографии размытые, темные, обработанные фильтрами, вертикальные узкие фото и фото, ранее уже добавленные в другие группы. Всегда ваше, Правильное питание.

Новая Музыка 2021 | Новинки
Подписывайся на самое большое сообщество ВКонтакте. И наслаждайся музыкой вместе с нами!

Я тебя хочу
Я тебя хочу, я хочу тебя, нежность, любовь

0% жирности
Cтраница о правильном питании. Рецепты для похудения.

Style and Decor
Для любителей красоты, стиля и благоустройства. Все о ремонте, полезные идеи, лайфхаки, современные тенденции, новые веяния😍

Первый Вегетарианский
Если вегетарианство для вас не повод для гордости, а образ жизни, то вы попали по адресу.

Права животных| Веганство
Жизнь в гармонии с природой: веганство, экология, защита прав животных.

Сама себе тренер | Фитнес | Спорт
Сообщество для тех, кто любит спорт и стремится к совершенству. Кто ищет мотивацию, готов узнавать полезное и интересное. Если вас интересует красивое тело, диеты и мотивация, присоединяйтесь к нам!

Отзывы 03
Здесь вы можете оставить как положительные, так и отрицательные анонимные отзывы на различные заведения, предприятия, услуги и товары нашего города. Переходы на личности запрещены. Если вы хотите задать вопрос, пишите на Посоветуйте 03. Список тегов: #авто@otzyvy_03 #аптеки@otzyvy_03 #бани@otzyvy_03 #банки@otzyvy_03 #ведущие@otzyvy_03 #ветеринария@otzyvy_03 #врачи@otzyvy_03 #гинекология@otzyvy_03 #гостиницы@otzyvy_03 #грузоперевозки@otzyvy_03 #доставка_еды@otzyvy_03 #жкх@otzyvy_03 #заведения@otzyvy_03 (бары, рестораны, кафе, клубы, банкетные залы) #интернет@otzyvy_03 #интернет_магазины@otzyvy_03 #красота@otzyvy_03 #культура@otzyvy_03 #лечебные_учреждения@otzyvy_03 #магазины@otzyvy_03 (разные) #магазины_одежды@otzyvy_03 #магазины_продуктов@otzyvy_03 #магазины_строительные@otzyvy_03 #мошенники@otzyvy_03 #недвижимость@otzyvy_03 #операторы_связи@otzyvy_03 (сотовая сеть) #продукты@otzyvy_03 #работа@otzyvy_03 (отзывы о работодателях) #развивалки@otzyvy_03 (развивающие дошкольные учреждения) #развлечения@otzyvy_03 #религия@otzyvy_03 #ремонт@otzyvy_03 #садики@otzyvy_03 #службы@otzyvy_03 #спорт@otzyvy_03 #стоматология@otzyvy_03 #такси@otzyvy_03 #товары@otzyvy_03 #транспорт@otzyvy_03 #туризм@otzyvy_03 #услуги@otzyvy_03 #фастфуд@otzyvy_03 #финансы@otzyvy_03 #фотографы@otzyvy_03 #химчистки@otzyvy_03 #школы@otzyvy_03 #экстрасенсы@otzyvy_03 #юридическая_помощь@otzyvy_03

Кристина Терентьева, Молодечно, Беларусь

Личная информация

Деятельность

скрыта или не указана

Можно редактировать:

да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


Интересы

скрыты или не указаны

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


Любимая музыка

скрыта или не указана

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


Любимые фильмы

скрыты или не указаны

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности:

да


Любимые телешоу

скрыты или не указаны

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


Любимые книги

скрыты или не указаны

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


Любимые игры

скрыты или не указаны

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


Любимые цитаты

скрыты или не указаны

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


О себе

скрыто или не указано

Можно редактировать: да

Обязательно к заполнению: нет

Можно скрыть настройками приватности: да


Адвокат Кристина Терентьева, Мытищи, Россия, отзывы, контакты: телефон, адрес

Подробная информация об адвокате/юристе Кристина Терентьева – сфера деятельности, опыт работы, контактные данные, страницы в соцсетях.

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы:
юрист
Родом из города: Мытищи
Дата рождения: 20 февраля 1991
Высшее образование:
Вуз: МГОУ , 2014
Факультет: Военного обучения
Среднее образование:
Школа: Гимназия №25 , 2009 Мытищи (г)
Телефон:
Текущая деятельность: МГОУ

Адрес страницы: https://vk.com/id336517800

Другие адвокаты города Мытищи

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Москва 2015 – 2020
Юрист
Место работы: УВД по СВАО ГУ МВД России по г.Москве
Москва 2011 – 2014
Следователь
Место работы: Щелково 2020
Ведущий юрисконсульт
Родом из города: Кишенев
Дата рождения: 31 мая 1989
Высшее образование:
Вуз: АЭБ МВД РФ (бывш. АНП ФСНП РФ) , 2011
Факультет: Юридический факультет
Среднее образование:
Школа: Школа № 24 , 2006 Мытищи
1996 – 2006 (б)
Телефон:
Текущая деятельность: Щелково Агрохим

Адрес страницы: https://vk.com/id234346941

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: РООП ЦЗППиП ПРАВПОТРЕБНАДЗОР
Москва 2011 – 2012
Юрист
Место работы: Макском Электро
Королёв 2013
Старший менеджер
Родом из города: Мытищи
Дата рождения: 20 марта 1989
Высшее образование:
Вуз: МФПУ «Синергия» (бывш. МФПА, ММИЭИФП) , 2011 , Очное отделение
Факультет: Юридический факультет
Кафедра: Гражданского права и процесса
Среднее образование:
Школа: Школа №10 , 2006 Мытищи
1996 – 2006
Юрист
Телефон:
Текущая деятельность: Макском Электро

Адрес страницы: https://vk.com/id52446778

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: ООО “Семейная поликлиника”
Мытищи 2015
Юрист
Родом из города: Тула
Дата рождения: 7 марта
Высшее образование:
Вуз: МАП (РП) , 2007 , Очно-заочное отделение , Выпускник (специалист)
Факультет: Юриспруденция
Вуз: ТАИИ , 1995 , Очное отделение , Выпускник (специалист)
Факультет: Испытания и эксплуатация техники (по областям и видам)
Кафедра: Эксплуатация и ремонт ракетно-артиллерийского вооружения
Среднее образование:
Школа: Профессиональный лицей №7 , 1990 Тула
1987 – 1990 (в)
Школа: Школа №3 Тула
1987 – 1987 (а)
Телефон:
Текущая деятельность: ООО “Семейная поликлиника”

Адрес страницы: https://vk.com/id152642311

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Новард
Москва 2012
юрист
Родом из города: Мытищи
Дата рождения: 14 августа
Высшее образование:
Вуз: ВГНА , 2005 , Заочное отделение , Выпускница (специалист)
Факультет: Юридический факультет
Кафедра: Кафедра гражданского права
Среднее образование:
Школа: Школа №7 , 2000 Мытищи (а)
Телефон:
Текущая деятельность: Новард

Адрес страницы: https://vk.com/id190405686

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Московская Областная Коллегия Адвокатов
Мытищи 2000
Адвокат
Родом из города: Москва
Дата рождения: 15 октября 1957
Высшее образование:
Вуз: МГУ , 1985 , Очно-заочное отделение , Выпускник (бакалавр)
Факультет: Юридический факультет
Кафедра: Теории государства и права и политологии
Вуз: АВВАКУЛ , 1978 , Очное отделение , Выпускник (специалист)
Факультет: Истребительной авиации
Кафедра: Лётная
Среднее образование:
Школа: Школа №87 Москва
1964 – 1965 (а)
Школа: Школа №1 , 1974
1965 – 1974 (а)
Телефон:
Текущая деятельность: Московская Областная Коллегия Адвокатов

Адрес страницы: https://vk.com/id65321498

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Москва 2018
Юрист
Родом из города: Мытищи
Дата рождения: 2 февраля 1990
Высшее образование:
Вуз: РГГУ , 2011 , Очное отделение , Выпускница (бакалавр)
Среднее образование:
Школа: Школа № 10 Москва
Телефон:
Текущая деятельность: Галс-Девелопмент Группа ВТБ

Адрес страницы: https://vk.com/id595297524

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Адвокатский кабинет 2588
Мытищи 2004
адвокат
Родом из города:
Дата рождения: 19 июня 1975
Высшее образование:
Вуз: РУК (бывш. МУПК) , 2002 , Заочное отделение
Факультет: Юридический факультет
Телефон: 84952946006
Текущая деятельность: Адвокатский кабинет 2588

Адрес страницы: https://vk.com/id501909073

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: не скажу
Мытищи
Юрист
Родом из города: Мытищи
Дата рождения: 24 февраля 1987
Среднее образование:
Школа: Гимназия №25 , 2004 Мытищи (а)
Телефон:
Текущая деятельность: не скажу

Адрес страницы: https://vk.com/id238761901

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Москва 2019
Адвокат
Родом из города:
Дата рождения: 1 июля 1977
Высшее образование:
Вуз: РУК (бывш. МУПК) , 2005 , Заочное отделение , Выпускник (специалист)
Факультет: Юридический факультет
Телефон:
Текущая деятельность: Московская муниципальная коллегия адвокатов

Адрес страницы: https://vk.com/id573631442

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Москва 2011
Родом из города: Ленинград
Дата рождения: 16 октября
Высшее образование:
Вуз: ВИУ , 2007 , Очное отделение , Выпускник (специалист)
Факультет: Юридический факультет
Среднее образование:
Школа: Гимназия № 16 , 2000 Мытищи
1990 – 1998 (а)
Текущая деятельность: ChizhkovCom – юридические и риэлторские услуги

Адрес страницы: https://vk.com/id1503583

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Адвокатское бюро
Москва 2007
Помощник юрисконсульта
Место работы: Адвокатское бюро
Москва 2010
Юрисконсульт
Место работы: юрист
Москва 2010
Родом из города: Мытищи, Московская область
Дата рождения: 23 ноября 1987
Высшее образование:
Вуз: РГУТиС (бывш. МГУС) , 2010 , Очно-заочное отделение , Выпускница (специалист)
Факультет: Факультет экономики, управления и права (бывш. Экономический, Права и социальных коммуникаций)
Кафедра: Гражданско-правовых дисциплин
Среднее образование:
Школа: Школа №9 Мытищи
1994 – 2001 (а)
Школа: Гимназия № 16 Мытищи
2001 – 2004 (б)
Текущая деятельность: юрист

Адрес страницы: https://vk.com/id1183877

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: мама дембеля, врач общей практики, судебный юрист
Москва
Родом из города: Москва
Дата рождения: 22 февраля 1965
Высшее образование:
Вуз: Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) (бывш. ММА им. Сеченова) , 1988 , Очное отделение , Выпускница (специалист)
Телефон:
Текущая деятельность: мама дембеля, врач общей практики, судебный юрист

Адрес страницы: https://vk.com/id82302228

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: Московская областная коллегия адвокатов Мытищинский филиал
Мытищи 2017
Адвокат
Родом из города: Пушкино Московская область
Среднее образование:
Школа: Школа № 3 , 1997 Пушкино
1987 – 1997 (а)
Телефон:
Текущая деятельность: Московская областная коллегия адвокатов Мытищинский филиал

Адрес страницы: https://vk.com/id322776985

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы:
юрист
Дата рождения: 25 марта
Skype: kharitonovmaxim
Facebook: 100001721345719
Twitter: Maxhar85
Текущая деятельность: Omnicomm

Адрес страницы: https://vk.com/id76220

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: МВД РА
Ереван 2004 – 2008
Следователь ГСУ
Место работы: Палата адвокатов
Ереван 2008 – 2012
Адвокат
Родом из города: Ереван
Дата рождения: 8 февраля 1984
Среднее образование:
Школа: Школа №125 (Թիվ 125 միջնակարգ դպրոց (Ս. Բյուրատի անվան)) , 2000 Ереван
1990 – 2000 (в)
Телефон:

Адрес страницы: https://vk.com/id187858631

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы:
юрист
Родом из города:
Дата рождения: 8 февраля 1989
Высшее образование:
Вуз: РГГУ , Очно-заочное отделение
Факультет: Юридический факультет (Институт экономики, управления и права)
Среднее образование:
Школа: Школа №5 , 2006 Мытищи
1996 – 2006 (а)
Текущая деятельность: РГГУ

Адрес страницы: https://vk.com/id2492035

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы:
юрист
Родом из города: Мытищи
Дата рождения: 19 апреля 1983
Высшее образование:
Вуз: МГСУ-МИСИ , 2004 , Очное отделение , Выпускница (специалист)
Факультет: Промышленного и гражданского строительства
Среднее образование:
Школа: Школа №27 , 2000 Мытищи
1998 – 2000 (а)
Школа: Школа №17 , 1997 Сергиев Посад
1990 – 2000 (г)
Текущая деятельность: МГСУ-МИСИ (МФ)

Адрес страницы: https://vk.com/id1786322

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы: адвокат

Дата рождения: 19 сентября 1986
Skype: maria_eltara
Livejournal: blood_eltara
Текущая деятельность: 1 ОПП ГУ МВД России по г. Москве

Адрес страницы: https://vk.com/id8340945

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы:
юрист
Дата рождения: 31 октября
Телефон:
Skype: bella_331
Текущая деятельность: Агентство гражданской защиты ВАО Москвы

Адрес страницы: https://vk.com/id4293964

Страна проживания: Россия
Город: Мытищи
Место работы:
адвокат
Родом из города: Мытищи
Дата рождения: 14 июля 1973
Среднее образование:
Школа: Школа №4 , 1990 Мытищи
1980 – 1990 (в)
Телефон:

Адрес страницы: https://vk.com/id82275447

Резюме – Маркетолог в Калининграде

Образование

Балтийский федеральный университет им. И. Канта

Высшее

Связи с общественностью (PR)

Калининград, 2009 — 2014 гг.

Курсы и тренинги

Тренинг для наставников по обучению продавцов-консультантов

2012 — 2012 гг.

Inditex

Иностранные языки

Английский — Разговорный

О себе

Опытный пользователь ПК, знание программ Microsoft Office, свободный пользователь Internet. Навыки написания текстов (копирайт, рерайт). О себе: ответственная, вежливая, коммуникабельная, пунктуальная; вредных привычек не имею. Готова обучаться и развиваться в компании. Люблю сложные и адекватные задачи.

Похожие резюме

Елизавета

Город

Калининград

Возраст

23 года (23 апреля 1998)

Опыт работы:

1 месяц

Последнее место работы:

Помощник в пресс службе , Завод янтарь
11.2019 – 12.2019

Ирма

Город

Калининград local_shipping

Возраст

31 год (15 марта 1990)

Опыт работы:

7 лет и 9 месяцев

Последнее место работы:

Маркетолог, Медиа Арт
01.2014 – по текущее время

Елизавета Олеговна

Город

Калининград

Возраст

23 года (14 ноября 1998)

Опыт работы:

8 месяцев

Последнее место работы:

TikTok менеджер, Клопс
12.2020 – 08.2021

Все похожие резюме

Лыжные гонки россиянин Александр Терентьев выиграл спринт на первом этапе Кубка мира в Руке, подробности – 26 ноября 2021

Месяцы ожиданий закончились. Лыжный сезон официально стартовал. В финской Руке все началось с традиционного спринта (классический стиль). И без интересных событий гонка, в которой фаворитом всегда является Йоханнес Клэбо, не обошлась.

В женской квалификации россиянки не блеснули. Джессика Диггинс внезапно выиграла (классика не ее), опередив Майю Дальквист и Майкен Касперсен Фаллу. Лучшая из наших Наталья Непряева — 9-я. Юлия Ступак, которая приходит в себя после ковида, завершила предварительную стадию на 14 месте. Анастасия Фалеева и Татьяна Сорина — 25-я и 26-я соответственно. Христина Мацокина, Ольга Кучерук и Лилия Васильева — мимо топ-30.

Парни тоже не обошлись без потерь. В финальные раунды не смогли пробиться Сергей Ардашев, Денис Филимонов и Андрей Ларьков. Правда, первое место Александра Терентьева затмило этот факт.

22-летний лыжник обыграл Клэбо и Ришара Жува, не пустив ни одного из них на первую строчку. Даже Эрик Валнес, который удивил всех в прошлом году, остался позади. На какой-то момент россиянин стал лидером Кубка мира. Так вышло, потому что с этого сезона топ-10 пролога получают очки (если снимаешься с дальнейших забегов, теряешь бонусы). Лучшему дается 15.

Александр Большунов на фоне друга по команде потерялся — 14-й. После операции он не в лучшей форме, поэтому 5 секунд проигрыша Терентьеву — закономерная история. Сергей Устюгов тоже не блеснул — 24-й. Иван Якимушкин финишировал на 26-й позиции. А замкнул тридцатку сильнейших Глеб Ретивых.

***

Четвертьфинал первой из наших начала Непряева. Она сразу же застолбила за собой лидерство вместе с Фаллой. Когда девушки добрались до горки, норвежка от нее ушла, но на финиш скандинавку не хватило. Непряева и Надин Фендрих объехали олимпийскую чемпионку, выйдя в полуфинал напрямую.

Фалеевой, о которой все узнали после молодежного чемпионата мира, где ее лишили золота в спринте, так легко не было. Она весь забег была в тени шведок и Анамарии Лампич, оставшись пятой на финише.

Не задалась гонка и у одного из лидеров сборной Сориной. Мало того, что именно в ее четвертьфинале случился фальстарт, так она еще и вынуждена была догонять соперниц. Ближе к финишным разборкам россиянка нагнала, но на большее Татьяну не хватило. Она тоже пятая и тоже мимо полуфинала. Выглядит пока тяжеловато.

А вот Ступак, которая не самым лучшим образом выглядела в квалификации, зажгла в своем забеге. Она со старта дала понять оппоненткам, что думать им о победе не стоит. В финишном створе лыжницу попыталась обойти финка Йоханна Матинтало, но у нее ничего не вышло.

Якимушкин попал под замес, потому что бежал вместе с Клэбо и Валнесом. Даже универсальность не помогла ему побороться с норвежцами. Он стал четвертым, рассчитывая пройти дальше как лаки-лузер, но соперники из следующего четвертьфинала сразу же лишили его такой возможности.

Большунов, Ретивых и Устюгов выделялись на фоне Жува, Пола Голберга и Арона Окре Рюсстада, но только до горы. Там от россиян уверенно убежали соперники. В итоге получилось так, что Ретивых и Большунову пришлось ждать, смогут ли они пройти дальше по времени (удалось только Глебу). Устюгов был не похож сам на себя, провалив финиш. Жув и Голберг же отправились готовиться к полуфиналу напрямую.

Убедительнее всех из парней выглядел только Терентьев. Его победа в прологе не была никакой случайностью. Собственно, как и классная форма пару недель назад на турнире FIS в Муонио, где он стал вторым. Россиянин разогнал свой забег, подработал в гору в стиле Клэбо, оставил позади Хаварда Таугболя. Его запас в створе был таким большим, что Терентьев даже позволил себе оглянуться назад.

***

Когда дело дошло до полуфиналов, поводов для грусти стало больше: Ступак, Непряева и Ретивых не смогли преодолеть эту стадию.

В итоге в борьбе за медаль остался только Терентьев. Казалось, ему не выжить в «группе смерти» с норвежцами и французами, но он финишировал вторым, уступив лишь Валенсу. Если в четвертьфинале лучший спринтер мира Клэбо выглядел более-менее, здесь был бледной копией себя. Знаменитой мельницы мы не увидели. Йоханнес прошел дальше как лаки-лузер.

Попытался задать всем жару скандинав только в финале: он оторвался от оппонентов еще до горы, понимая, что форма не позволяет улетать ото всех на подъеме. Вот только это не сработало. Терентьев обошел Клэбо, используя его же фирменный стиль. Тот даже не попытался навязать ему борьбу, проиграв больше секунды на финише. Валнес тоже не включился в разборки.

Терентьев, который до этого никогда не пробивался в финал спринта на Кубке мира, реально удивил. Он довольно сдержанно отпраздновал свой успех, не до конца понимая, что умудрился сотворить. После его победы глава Федерации лыжных гонок (ФЛГР) Елена Вяльбе без колебаний заявила, что Терентьев, возглавляющий общий зачет Кубка мира, поедет на Олимпиаду. И это правильно. Если он и дальше продолжит в том же духе, вопрос с напарником для Большунова по командному спринту решится сам собой. Да и за личную медаль в коньковом спринте ему по силам бороться, если форма будет пиковой.

«Это победа» — телеграм-канал Виктории Дмитриевой. Там еще больше крутого спорта!

Подписывайтесь на канал Sport24 в Яндекс.Дзене

Все зимние результаты дня 27 ноября: лыжные гонки, биатлон, фигурное катание

Последние выходные ноября – традиционно первые выходные большого зимнего сезона: в финской Руке стартуют лыжные гонки, в шведском Эстерсунде – биатлон, а в Сочи на последнем этапе Гран-при фигуристы бюьтся за последние путевки в финал. На десерт – прыжки с трамплина, горные лыжи, лыжный фристайл и не только.

Главная повестка дня:

  • разделки на 10/15 километров в лыжных гонках,
  • индивидуальные гонки в биатлоне,
  • произвольные программы фигуристов на Гран-при России.

Зимние виды спорта

Eurosport запускает Дом зимы в Viber – лыжи, биатлон и многое другое

26/11/2021 В 14:35

Eurosport.ru целый день будет следить за выступлениями зимников – почаще обновляй страницу, самые новые посты появляются сверху.

21:05. На этом пришло время прощаться! Для вас работали Валерия Кукалева и Полина Шерстобитова. Берегите себя и следите за зимними видами спорта вместе с Eurosport.ru! До свидания!

21:00. 185,29 за произвольную и 272,71 по сумме получает Камила Валиева. Это просто нереально! Ученица Тутберидзе обновила свои же мировые рекорды! Камила Валиева занимает первое место, на втором расположилась Елзавета Туктамышева, третьей стала Майя Хромых. Ура!

Камила Валиева

Фото: Getty Images

20:50. Императрица зажгла на льду! Зрители встречают фигуристку стоячими овациями! 229,23 балла. Потрясающий результат!

20:40. Чувственный прокат выдала американка Мэрайя Бэлл, но прыжковый контент оказался слабоват. Фигуристка не исполнила ни одного прыжка 3-3. Девушка заработала 210,35 и выбыла из борьбы за пьедестал.

20:35. У Мэдлин Шизас прокат не задался. Канадская фигуристка сорвала два прыжковых элемента. Тем не менее программа получилась очень трогательной. Оценка Шизас – 192,14. И это промежуточное первое место.

20:30. Прекрасный четверной тулуп – двойной тулуп в начале программы! Ошибка на сольном квад-тулупе. Остальные элементы безукоризненны. Достойный прокат и 219,69 балла.

20:25. Луна Хендрикс открыла вторую разминку. Бронзовая призерка Гран-при Италии вдохновенно исполнила программу.. Но идеально выступить не получилось: Луна ошиблась на каскаде из тройных лутца и тулупа и на тройном риттбергере. Тем не менее баллы Хендрикс получила внушительные – 203,69.

20:20. Начинается сильнейшая разминка! Камила Валиева, Елизавета Туктамышева и Майя Хромых начинают борьбу за пьедестал.

Елизавета Туктамышева

Фото: Getty Images

20:10. Мощный прокат выдала Рино Мацуеке из Японии, но была ошибка на каскаде из тройного лутца и двойного тулупа. Все-таки сказалось волнение. Ее оценка – 184,36 балла.

20:00. Красивая программа у азербайджанки Екатерины Рябовой, но случилось обидное падение с недокрученного тройного лутца. Как итог – 175,24 балла и промежуточное третье место.

19:45. Отличный прокат от Виктории Сафонова. Фигуристка выступает за Беларусь. Довольно уверенно и без грубых ошибок. Пока что лучший прокат на сегодня. Вика захватила промежуточное лидерство с 185,64 балла.

19:35. Блистательный прокат выдала полька российского происхождения Екатерина Куракова, но на некоторых прыжках судьи усмотрели недокруты. Ее результат – 175,64 балла.

19:10. А мы начинаем следить за произвольной программой в женском одиночном катании!

19:00. Как и ожидалось, обойти чемпионов мира не смогли, но тоже очень почетное второе место у дуэта Павлюченко – Ходыкин! За произвольную программу 138.68 баллов, а по сумме – 212.59 баллов! Весь пьедестал сегодня – русский!

18:50. А мы продолжаем следить за фигурным катанием. Да, теперь уже точно Мишина и Галлямов вышли в финал! За произвольную программу – 153.34 баллов, а итог – 226.98. И это уверенное лидерство! Но есть еще одна пара.

18:45. Стурла Легрейд сегодня первый, Тарьей Бё занял второе место, а Симон Дестье замкнул тройку лидеров!

Стурла Холм Легрейд

Фото: Imago

18:40. Что там с биатлоном? Совсем плох ходом Елисеев. С одним промахом русский финишировал только 28-м

18:35. Все еще следим за фигурным катанием, ведь только что откатали русские спортсмены! Неплохо начали программу, получился тройной каскад, хороший тройной тулуп, но когда пришло время выбросов – начались проблемы, сразу два падения. Жаль. Но даже с ошибками – 124.19 баллов за произвольную программу и 193.58 баллов итог. Пока занимает дуэт из России первую позицию.

18:30. На льду выступил американский дуэт Одри Лу и Миша Митрофанов. Были близки к чистому прокату американцы, но уже в конце программы случилось неприятное падение партнерши после выброса. Ай! Практически лицом об лёд ударилась Одри.

18:25. Симон Дестье выталкивает Бё с подиума и становится третьим. Латыпов спускается на 6-ю строчку, но пока что в цветах.

18:20. А сейчас давайте выдохнем и перенесемся в Сочи. На лед выходят четыре пары, которые поборются за призовые места! Здесь сразу три дуэта из России: Ясмина Кадырова/Иван Бальченко, Анастасия Мишина/Александр Галлямов, Дарья Павлюченко/ Денис Ходыкин. Началась разминка!

18:15. ЛАТЫПОВ, ЧТО ТЫ СДЕЛАЛ?! Эдуард перепутал створы на финише и… поехал на круг. Как же обидно. С такой работай по ходу гонки лишил себя шансов на достойную позицию. МДА!

Эдуард Латыпов

Фото: Getty Images

18:10. Пока пятерка после четвертой стрельбы такая: Легрейд, Бё-старший, казахстанец Мухин (причем, с нулем), Латыпов и Йоханнес Бё.

17:55. Латыпов не повторяет ошибок первого рубежа и выбивает уже второй ноль (1+0+0). Он идет четвертым с отставанием от Бё-старшего – +52.

17:50. Давайте снова о биатлоне. Халили точен на 2-м рубеже – 1+0. Он идет 19-м. А Легрейд штурмует золотой пьедестал. Уже три нуля и первая промежуточная позиция; своим конкурентам он везет аж 39 секунд!

17:40. А в фигурном катании начинаем следить за парами!

17:30. Давайте снова посмотрим за ситуацией в Сочи. Жаль, но всего одна российская пара попадает в финал чемпионской серии Гран-при.

Пападакис/Сизерон (30)
Синицина/Кацалапов (30)
Хаббелл/Донохью (28)
Гиллес/Пуарье (28)
Чок/Бейтс (26)
Гиньяр/Фаббри (26)

17:25. Латыпов допустил один промах и получил дополнительную минуту.

17:20 Гараничев допустил 2 промаха на рубеже и проиграл ходом уже ооочень много. Мда, пока грустно.

17:10. Крутейшие уровни собрали Кацалапов и Синицина. Наверное, они шли на рекорд сезона… Но в один момент Никита просто на ровном месте упал. И это жутчайшая ошибка, если мы говорим о борьбе за олимпийское золото. Ребятам все это обязательно припомнят в Пекине. 211,72 по сумме, Русский фигуристы побеждают.

Виктория Синицина и Никита Кацалапов

Фото: Getty Images

17:00. Из биатлона в фигурное катание и обратно! Откатали Шарлен Гиньяр и Марко Фаббри. Очень музыкально. Из явных недочетов – третий уровень за твиззл у Шарлен. Пока итальянцы выходят в лидеры. 124,15 – отличная оценка. 203,71 – по сумме. Хорошо!

16:55. Пять минут до начала мужской индивидуальной гонки в биатлоне. Состав сборной России: Евгений Гараничев, Эдуард Латыпов, Александр Логинов, Матвей Елисеев, Карим Халили и Даниил Серохвостов.

16:50. 115,01 за произвольный танец. Сумма – 191,40. Перехватывают лидерство Форнье Бодри и Николай Серенсен. Мощная заявка от канадцев!

16:45. Под хиты Led Zeppelin Сара Уртадо и Кирилл Халявин взяли и поставили личный рекорд сезона. Ребята выходят на первое место. Правда, на твизлах немного разошлись.

16:40. Шведская спортсменка Фрида Карлссон стала победительницей индивидуальной гонки на первом этапе Кубка мира в финской Руке. Второе место заняла норвежка Тереза Йохауг. Третьей в итоговом протоколе стала немка Катарина Хеннинг. Татьяна Сорина показала восьмое время, Юлия Ступак – девятое. А мы начинаем следить за мужской индивидуальной гонкой в биатлоне!

16:35. А в Сочи первую разминку выигрывают Кейтлин Гавайек и Жан-Люк Бэйкер. Они получают 113,9 за прокат, 187,62 в сумме. Ждем сильнейшую разминку и лидеров – Викторию Синицину и Никиту Кацалапова.

Вторая разминка:
1. Сара Уртадо – Кирилл Халявин (Испания)
2. Лоуренс Фурнье Бодри — Николай Соренсен (Канада)
3. Шарлен Гиньяр — Марко Фабри (Италия) 8
4. Виктория Синицина — Никита Кацалапов (Россия)

16:30. Победительница сегодняшней гонки Фрида Карлссон, похоже, немного обморозила руки. Шведская лыжница сильно замерзла, прячет и кутает руки.

Фрида Карлссон

Фото: Getty Images

16:25. Возвращаемся в лыжные гонки, там уже близится развязка. Норвежская спортсменка Йохауг сенсационно уступила шведской лыжнице Карлссон. У сборной России отставание – больше 45 секунд. Сорина занимает восьмое место, Ступак – девятая.

16:15. Чувственно откатали Анастасия Скопцова и Кирилл Алешин в образе Ромео и Джульетты. Их баллы – 108.98, 180,93 в сумме. Ребята опережают Елизавету Худайбердиеву и Егора Базина!

16:05. Всем привет! Спасибо Валерии за работу. Меня зовут Полина Шерстобитова, продолжаем следить за зимними видами! Наталья Непряева пока идет на 11-й позиции, Татьяна Сорина – шестая, и расстование от Терезы Йохауг пока только растет.

15:56. Следующие на льду Сочи – танцоры. Уже выступили Елизавета Худайбердиева и Егор Базин, также программы представят Анастасия Скопцова и Кирилл Алешин, а также лидеры – Виктория Синицина и Никита Кацалапов. Я, Валерия Кукалева, прощаюсь и передаю слово вечерней смене.

15:42. Уже началась лыжная гонка среди женщин на 10 километров классикой. За Россию бегут Наталья Непряева, Татьяна Сорина, Лилия Васильева, Юлия Ступак, Анастасия Рыгалина, Мария Истомина и Яна Кирпиченко.

15:28. Неплохой результат в биатлоне: Нигматуллина стала пятой, Кристина Резцова – восьмой. Обе промазали на последнем огневом рубеже по разу. Тройка призеров – Маркета Давидова (Чехия), Лиза Тереза Хаузер (Австрия), Дениз Херманн (Германия). Ирина Казакевич промазала 10 раз и стала 109-й из 111 финишировавших.

15:23. Коляда в финале со вторым местом! А победил представитель Грузии Морис Квителашвили – ученик Этери Тутберидзе. Итоговая талица:

14:58. К сожалению, снова не самое удачное выступление Михаила Коляды: падение с четверного сальхова, степ-аут на тулупе. Но каскад 4-3 во второй половине программы был исполнен чисто, как и два тройных акселя. У Михаила 180,16 балла в произвольной программе и 264,64 по сумме. Ему нужно становиться вторым, чтобы точно отбираться в финал Гран-при. Впереди – выступления еще троих фигуристов.

14:40. Промахом на последней стрельбе Нигматуллина-Кайшева упустила подиум, но даже результат в топ-10 будет отличным для женской сборной России в начале сезона.

14:25. Евгений Семененко чисто сделал три четверных прыжка, но упал с тройного акселя и тройного флипа. 246,66 балла – его итоговый результат за две программы. Он сейчас проигрывает итальянцу Маттео Риццо.

Евгений Семененко

Фото: Getty Images

14:20. В биатлоне все не так ужасно – Ульяна Нигматуллина (Кайшева) прошла три рубежа с чистой стрельбой.

14:15. По информации журналиста «Матч ТВ» Дениса Левко, российская биатлонистка Светлана Миронова опоздала на старт гонки из-за проблем с креплением. Впрочем, ничего нового – биатлон начался как обычно.

13:55. Кондратюк набрал 157,72 балла за произвольную программу, общий результат – 231,88 балла. Он опережает грузина Нику Егадзе. Ждем выступления других российских спортсменов, которые неудачно откатали короткую программу: Евгений Семененко выйдет на лед шестым, Михаил Коляда – во второй разминке, девятым.

13:45. В Эстерсунде стартовала женская биатлонная гонка, а в Сочи стартовала произвольная программа фигуристов. Под вторым номером на лед выходит российский фигурист Марк Кондратюк.

13:30. Да! Двойной подиум есть! Большунов заезжает третьим вслед за Нисканеном и Червоткиным, отставание от победителя – 14,1 секунды. Полные результаты:

13:20. Финн выиграл 8,3 секунды у Червоткина. Ждем на финише Большунова – у него есть шансы на третье место.

Александр Большунов

Фото: Imago

13:10. Нисканен летит к победе пока уверенно, лучший из сборной России – пока Червоткин, уступающий финну 13,3 на 10 километрах. Но Большунов-то настигает и на более ранних отсечках вышел в одни ноги с Червоткиным! А лучший из норвежцев – пока профильный спринтер Валнес.

13:00. Большунов точно не будет лучшим – даже в сборной России. Пока лучшим из русских парней на отсечке 6,1 км идет Алексей Червоткин, а к победе уверенно летит финн Иво Нисканен – фаворит любой гонки классикой, особенно на домашнем этапе.

12:50. Большунов ушел в гонку! В красной майке Александр, потому что лидерство в общем зачете – у Терентьева, который не отобрался на дистанционные гонки. На отсечках 5-6 км дуэт Устюгова и Якимушкина продолжает опережать норвежцев, где Клебо уступает Валнесу.

12:45. Это Сергей Устюгов, а не Мартин Йонсруд Сундбю – внезапно, да? На 3,1 км Сергей и Иван Якимушкин опережают Клебо и Валнеса, но ненамного.

12:40. В гонке уже Ларьков, Устюгов, Якимушкин и Мальцев. И Йоханнес Клебо, который по раскладке круга может оказаться за спиной Большунова и порюкзачить за ним. Александр выйдет на старт в 12:50 по московскому времени.

12:30. Бессмертных уже ушел в гонку и пока идет четвертым на отсечке 1,1 километра, а отставание от первого места довольно серьезное – 7,2 секунды. Кстати, сегодняшняя гонка – отбор на Олимпийские игры. Место в топ-3 гарантирует отбор, а спортсмены, занявшие места с четвертого по 15-е, набирают очки согласно зачетной таблице.

12:15. Гонка с раздельным стартом началась! Россию представляют Александр Бессмертных (22 стартовый номер), Андрей Ларьков (39), Сергей Устюгов (40), Иван Якимушкин (44), Артем Мальцев (50), Алексей Червоткин (54), Илья Семиков (58) и Александр Большунов (70).

Не забудь подписаться на инстаграм Eurosport.ru о зимних видах спорта 12:00. Начинаем зимний день с успехов в азиатском часовом поясе: российский фристайлист Сергей Ридзик выиграл этап Кубка мира в ски-кроссе. А через 15 минут стартует мужская гонка в лыжах – включаем Eurosport 1 или приобретаем подписку.

Русский фристайлист Ридзик выиграл на КМ – лучшие моменты победы

Лучшие зимние тексты к старту сезона:

Уничтожил Клебо его же оружием. Кто такой Александр Терентьев?Кто помешает Большунову на ОИ? Бояться нужно не только КлебоСамуэльссон мочил российский биатлон и Логинова. Теперь он политикУ Валиевой все мировые рекорды, Туктамышева в огне

Зимние виды спорта

Тренер Каминский: цифры сезона, финансирование, тредбан

01/07/2021 В 11:49

Зимние виды спорта

Равные дистанции и финиш в миксте. Феминизм в зимних видах

01/03/2021 В 07:50

стипендиатов Пола Барбары | TSRC

Стипендиаты Пола Барбары

ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2019
  • Брайан Чангала, JILA / University of Colorado Boulder
    Его исследования сосредоточены на молекулярной спектроскопии, химической физике и частотных гребенках
  • Конор Перри, Технологический институт Джорджии
    Его исследования сосредоточены на органических / гибридных материалах и их электрооптических приложениях.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2018
  • Кейтлин Бреснахан, Университет штата Луизиана
    Ее исследования сосредоточены на разработке реактивных силовых полей для точного изучения водных кластеров, содержащих кислотные дефекты.
  • Пабло Мартинес-Булит, Виндзорский университет, Канада
    Его исследования сосредоточены на разработке и синтезе молекул с механической блокировкой и их включении в металлоорганические каркасы с целью изучения их динамических свойств.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2017
  • Дон Мерриман, Duke University
    Ее исследовательский интерес направлен на понимание того, как топология, электростатика и укладка влияют на динамику состояния раствора повсеместно распространенного мотива спираль-соединение-спираль (HJH) РНК.
  • Хенрик Ларссон, Институт науки Вейцмана, Израиль и Кильский университет, Институт физической химии, Германия
    Его главный научный интерес заключается в разработке методов теоретической квантовой динамики.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2016
  • Орен Бен Дор, Еврейский университет, Израиль
    Его исследовательский интерес заключается во взаимодействии хиральных молекул и твердотельных магнитных материалов на соответствующей основе.
  • Thiago Acconcia, Институт физики им. Глеба Ватагина, Университет Кампинаса, Испания
    Его главный научный интерес связан с поведением термодинамической работы, производимой в таких конечных временных процессах.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2015
  • Мануэла А. Гросс, Кембриджский университет, Англия
    Ее исследовательские интересы включают возобновляемые и устойчивые источники энергии, производство солнечного топлива и экологически чистую химию. Другие области исследований включают биомимику и разработку биоинспирированных катализаторов, металлоорганическую химию и катализ переходных металлов.
  • Себастьян Бухенберг, Университет Альберта-Людвига, Германия
    Его главный научный интерес – связь между переносом колебательной энергии в быстром масштабе времени и переносом сигнала в медленном масштабе времени.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2014
  • Тимоти Дуиньян, Австралийский национальный университет, Австралия
    Его исследования включают разработку моделей ион-ионных взаимодействий и ион-поверхностных взаимодействий в воде с использованием неявной модели растворителя. Цель состоит в том, чтобы объяснить и предсказать свойства растворов электролитов, которые играют жизненно важную роль в огромном количестве биологических и промышленных приложений.
  • Николас Джексон, Северо-Западный университет, США
    Его исследования сосредоточены на взаимодействии конформационных и электронных свойств в сопряженных полимерах с использованием классического и квантового моделирования для изучения растворимости агрегации и генерации заряда в органических фотоэлектрических элементах.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2013
  • Ребекка Светт, Государственный университет Уэйна, США
    Ее исследования включают разработку программного обеспечения биоинформатики для корреляции интересующей области гена с фенотипами заболевания. Путем поиска ограниченных по региону однонуклеотидных полиморфизмов в рамках нескольких полногеномных ассоциативных исследований можно найти научно исследуемые мутации в любом интересующем белке, РНК или гене.
  • Томас Соломек, Фрибургский университет, Швейцария
    Его исследования посвящены изучению механизмов реакции и разработке новых фотоудаляемых защитных групп; Его интересы включают экспериментальную и теоретическую фотохимию и химию реакционноспособных промежуточных продуктов, особенно бирадикалов с открытой оболочкой.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНДИИ 2012
  • Наташа Ходас, Университет Рутгерса, Департамент наук об окружающей среде, США
    Исследования: уточнение оценок воздействия на человека загрязнения воздуха твердыми частицами с целью уменьшения ошибок в исследованиях здоровья. В частности, разработка, оценка и внедрение метода оценки концентрации частиц, генерируемых на открытом воздухе, внутри помещений.
  • Джеймс Дж. Шеперд, Кембриджский университет, химическая лаборатория университета
    Исследования включают теоретическое развитие новых методов электронной структуры для описания твердотельных систем с использованием функций плоских волн.В частности, использование квантового Монте-Карло полного конфигурационного взаимодействия Али Алави для продвижения к точным решениям гамильтониана однородного электронного газа.
ПОБЕДИТЕЛИ СТИПЕНЦИИ 2011 ГОДА
  • Кристина Мари Рагейн, Техасский университет в Остине
    Исследования: Роль электростатики в различении связывания, исследованная с помощью спектроскопии на вибрационном эффекте Штарка
  • Таньяна Геннадьевна Терентьева, Katholieke Universiteit Leuven (Лёвен, Бельгия)
    Исследование: исследование кинетики ферментов на отдельных молекулах

Театр для детей и юношества

ВЫПОЛНЕНИЯ

Ярослава Пулинович
НЕ ВОЗВРАЩАЮСЬ !..
Воспоминания о большом будущем в 2-х частях

Успешно окончание школы с золотой медалью, поступление в институт, первая любовь, аспирантура – будущее героини спектакля Анна Морозова великолепна! И не далеко это поездка в Принстонский университет, где Анна считается блестящий специалист.Но неожиданная встреча с бывшая сирота-тезка, которая тайно продавала наркотики, резко меняет жизнь девушки. Вместо Америки ей грозит тюрьма. Оказывается, в этой ситуации Анне не на кого положиться. Ее любимый человек не готов идти на компромисс в своем благополучии. позиция. Ее друг оказался трусом. Скрываясь из милиции Анна попадает в детский дом и встречает там со странной девушкой Кристиной.И снова Анна вынуждена бежать. Кристина следует за ней.
Далеко, во Владивостоке, живет «мифическая» бабушка Кристины, кто возьмет их обоих. Девушка отправляется автостопом во Владивосток …
Информация: дорога Екатеринбург – Владивосток


Что случится? Кто доставит? Кто может помочь? Девочки добились их цель? В постановке Ирины Зубжицкой использован принцип динамической смены сцен, как быстро движущиеся кадры фильма.И это не «скрытый 25-й фрейм», перед нами БЛАГОТВОРИТЕЛЬНОСТЬ, ДОБРОСТЬ и ЛЮБОВЬ.

Директор
Ирина Зубжицкая

Дизайнер сцены
Виктор Пушкин

Художник по костюмам
Лауреат национальной театральной премии «Золотая маска»,
г. Лауреат Государственной премии Вологодской области
Ольга Резниченко

Художник по свету
Заслуженный артист РФ,
Лауреат Государственной премии Вологодской области
Сергей Шпагин

Директор пластиковый
Наталья Петрова-Рудая

Сопровождение
Лариса Васильева

Звукорежиссер
Егор Машьянов

Премьера состоялась 7 ноября 2012 г.

Актеры:

Победа Парфенева
Алена Данченко
Игорь Рудинский
Августа Кленчина
Нина Масленникова
Алла Петрик
Владимир Бобров
Дарья Сахновская
Анна Терентьева
Екатерина Федякова
Денис Долбышев
Александр Ефремов
Андрей Камендов
Василий Лимонов
Александр Лобанцев

Символов:

Морозова Аня
Кристина
Андрей Данилович Люциус
Жена Луция
Нина Ивановна
Герман
Психолог
Медсестра
Полицейские
Школьники
Учителя
Студенты
Потери
Драйверы
Грузовые автомобили КАМАЗ

Спектакль проводит ассистент продюсера.
Наталья Ломашева
Наталья Иванчук

Кристина Хендрикс в образе Дженни Пэкхэм на премьере фильма «Божий карман» в Лос-Анджелесе

& Other Stories, 4,3.1 Филлип Лим, 2,7 За все человечество, 3, APC, 1, Эбби Ли Кершоу, 19, Эбби Чэмпион, 6, Эбигейл Бреслин, 2, Аксессуары, 109, Аксессуары, 9, Награды ACM, 8, Акне, 2, Acne Paper, 1, Ad Campaign, 3346, Adam Levine, 1, Adele, 9, Adele Exarchopoulos, 2, Adidas, 32, Adolfo Dominguez, 2, Adriana Lima, 64, Adut Akech, 21, Adwoa Aboah, 9, Aerie, 6, AG Jeans, 2, Agent Provocateur, 17, Agua Bendita, 6, Agua de Coco, 6, Agyness Deyn, 1, Alana Zimmer, 1, Alberta Ferretti, 19, aldo, 9, Aldo Martins, 1, Ale by Alessandra , 6, Алехандра Алонсо, 4, Алессандра Амбросио, 107, Алекс Морган, 9, Алекс Век, 1, Алекса Чанг, 26, Алекса Вега, 1, Александр Маккуин, 51, Александр Вотье, 3, Александр Ван, 21, Александра Даддарио , 2, Александра Олейник, 1, Александр Вотье, 3, Алексис Рен, 5, Али Ландри, 1, Али Лартер, 3, Алиса + Оливия, 6, Алиса Деллал, 3, Алисия Викандер, 12, Алина Байкова, 1, Алин Вебер, 10, Элисон Бри, 1, Элисон Никс, 4, Алла Костромичева, 1, Элли Крэнделл, 1, Эллисон Уильямс, 6, AllSaints, 4, Allure, 15, Алтузарра, 2, Али Михалка, 1, Али Райсман, 1 , Алисса Миллер, 6, Ализ Хенрих, 1, Амаль Аламуддин, 12, Амаль С. Луни, 5, Аманда Лейн, 1, Аманда Мерфи, 4, Аманда Норгаард, 2, Аманда Сейфрид, 31, AMA, 24, Эмбер Андерсон, 2, Эмбер Херд, 27, Эмбер Валлетта, 14, американская одежда, 10, Американский орел , 1, Американа Манхассет, 6, amfAR Gala, 26, Амика, 3, Амра Черкезович, 1, Эми Адамс, 28, Ана Беатрис Баррос, 7, Ана Локинг, 5, Анабель Ван Толедо, 1, Анабела Беликова, 1, Анаис Мали, 4, Анаис Пулиот, 10, Энди Муиз, 1, Андреа Хейсген, 1, Андреа Дьякону, 32, Андрес Сарда, 2, Эндрю Гарфилд, 1, Энди Т, 4, Анджела Линдвалл, 1, Анджелина Джоли, 33, Animale , 4, Аня Константинова, 2, Аня Рубик, 44, Ботильоны, 2, Энн Тейлор, 4, Анна Брюстер, 1, Анна де Рийк, 3, Анна Делло Руссо, 2, Анна Эверс, 31, Анна Фарис, 1, anna gushina, 1, Anna Kendrick, 8, Anna Maria Jagodzinska, 1, Anna Paquin, 1, Anna Rudenko, 1, Anna Selezneva, 12, Anna Speckhart, 3, Anna Sui, 5, AnnaLynne McCord, 5, AnnaSophia Robb, 5 , Энн Хэтэуэй, 29, Энн Вялицына, 12, Энни МакГинти, 1, Anthropologie, 3, Antik Batik, 1, Антье Трауэ, 1, Антонио Берарди, 3, Аня Казакова, 1, Аня Тейлор-Джой, 5, Ариана Гранде, 39, Ариэль Винтер, 19, Аризона Муза, 18, Арлени s Sosa, 3, Armani, 2, Armani Beauty, 5, Armani Exchange, 12, Armani Jeans, 4, Artdeco, 1, Эшли Симпсон, 3, Эшли Гуд, 6, Эшли Бенсон, 27, Эшли Грэм, 31, Эшли Грин , 27, Эшли Олсен, 4, Эшли Робертс, 2, Эшли Смит, 10, Эшли Тисдейл, 11, asos, 26, Обри Плаза, 4, Одри Марней, 1, Одрина Патридж, 5, Орели Клодель, 1, Осень 2011, 2, Ava Smith, 4, AvantGarde, 1, Avon, 4, Avril Lavigne, 5, awards, 402, Aymeline Valade, 2, платье без спинки, 1, Badgley Mischka, 1, BAFTA 2016,7, BAFTA 2017,7, BAFTA 2018,6, BAFTA 2019,3, BAFTA 2020,4, сумки, 77, balenciaga, 22, Ballet Flats, 3, Ballin, 1, Bally, 9, Balmain, 52, Bambi Northwood-Blyth, 9, Banana Moon, 1 , Banana Republic, 10, Band of Outsiders, 1, Baptiste Giabiconi, 4, Bar Refaeli, 16, Barbara Bui, 1, Barbara Palvin, 41, Barney’s, 3, Bath and Body Works, 8, BaubleBar, 5, BCBG MaxAzria, 5, BCBGeneration, 3, Beach Bunny, 28, пляжная одежда, 9, Beanpole, 1, Красивые люди, 1, красота, 862, bebe, 13, Bebe Rexha, 1, Becky Gomez, 3, Behati Prinsloo, 57, бежевый, 1 , Белла Хадид, 136, Белла Торн, 74, Белстафф, 1, Ремни, 5, Бен Уоттс, 1, Пособие, 5, Бергдорф Дж. oodman, 3, Berlin, 1, Bershka, 27, BET Awards, 6, Beth Behrs, 1, Betina Lou, 1, betsey johnson, 1, Bette Franke, 9, Beymen, 3, Beyonce, 38, Bianca Balti, 27, Billabong, 2, Billboard Magazine, 9, Billboard Music Awards, 16, Билли Эйлиш, 9, Бинкс Уолтон, 5, Бионада Кастана, 1, Биргит Кос, 7, черное платье, 2, Блэкпинк, 1, Блейк Лайвли, 44, Бланко , 9, Blazer, 2, blonde, 1, тенденции светлых тонов, 1, Blouse, 2, Blugirl, 3, Blumarine, 15, Blush Lingerie, 2, Bo Don, 1, Bobbi Brown, 15, Bolon Eyewear, 6, Bonds , 3, Bongo Jeans, 6, Bonprix, 3, Boohoo, 2, ботинки, 14, Bottega Veneta, 6, Bourjois, 4, Bow, 1, бюстгальтер, 1, Браслет, 6, Брэд Крениг, 1, Брэндон Максвелл, 6 , Брегье Хейнен, 9, Брайан Этвуд, 1, Для новобрачных, 63, Белье для новобрачных, 8, Бриджит Малкольм, 2, Бри Ларсон, 4, BRIT Awards, 7, Брит Марлинг, 1, Бритни Спирс, 12, Бритт Марен, 1, Бриттани Холлис, 1, Brooklyn Decker, 5, Брюнетки, 1, Bulgari, 20, Burberry, 56, Burberry Prorsum, 12, Business, 4, Cailin Hill, 1, Кейтлин Дженнер, 5, Calvin Klein, 81, Calzedonia, 18 , Camera, 1, Кэмерон Диаз, 7, Камила Кабельо, 16, Камила Морроне, 4, Камилла Белль, 11, Камилла Сковгаард, 1, Камилла Роу, 11 , Кэндис Хаффин, 1, Кэндис Свейнпол, 132, Каннский кинофестиваль, 60, Кара Делевинь, 112, Карди Б, 8, Штаны-карго, 1, Карла Кромби, 3, Карло Пазолини, 1, Карли Рэй Джепсен, 9, Кармен Электра , 4, Кармен Касс, 4, Карола Ремер, 1, Каролина Эррера, 22, Кэролайн Браш Нильсен, 7, Кэролайн Флэк, 2, Кэролайн Миддлтон, 1, Кэролайн Трентини, 4, Кэролайн Мерфи, 12, Кэрри Андервуд, 5, Картье , 5, Карвела, 1, Карвен, 5, Касио, 1, Кассади Поуп, 1, каталог, 13, Кейт Бланшетт, 17, Катерина Равалья, 1, Кэтрин МакНил, 8, Като ван И, 2, Катринель Менгиа, 1, Знаменитости, 4273, Селия Беккер, 1, Селина Зайлингер, 1, Селин, 12, Черрути, 1, CFDA Fashion Awards, 12, Чад Уайт, 1, Шанель, 175, Шанель Иман, 13, Шанталь Стаффорд, 1, Chantelle Lingerie, 3, Чарли XCX, 22, Шарлиз Терон, 26, Шарлотт Кордес, 1, Шарлотта Фри, 2, Шарлотта Маккинни, 9, Шарлотта Олимпия, 2, Шарлотта Томашевска, 1, Дешевый понедельник, 5, Чери Коул, 2, Шерил Коул, 10, Кьяра Баскетти, 1, Кьяра Ферраньи, 14, Чикаго, 1, Чип-Чоп, 1, Хлоя, 27, Хлоя Лекареукс, 1, Хлоя Морец, 21, Хлоя Норгаад, 4, Хлоя Севиньи, 2, Chopard, 3, Chopard Империале, 1, Крисси Тейген, 32, Кристиан Диор, 181, Кристиан Лубутен, 34, Кристина Агилера, 4, Кристина Хендрикс, 8, Кристина Риччи, 6, Кристофер Кейн, 2, Кристи Терлингтон, 13, Chrome Hearts, 2, Сиара , 6, Синди Кроуфорд, 11, Синди Шерман, 1, Синтия Дикер, 8, Клэр Дэйнс, 10, Клара Алонсо, 3, Clarins, 1, Клаудия Мерикула, 1, Клаудиа Шиффер, 9, Кле де По Бот, 4, Клеменс Поэзи, 3, Clinique, 12, одежда, 35, Линия одежды, 1, сцепление, 8, Тренер, 44, Тренер Кристин, 1, Коачелла, 41, пальто, 2, Коби Смолдерс, 8, Кока-Кола, 3, Коко де Мер, 4, Коко Роша, 16, Коди Янг, 2, colcci, 15, Колин Руни, 1, Колетт, 1, коллекция, 6, цветовые тренды, 1, Comic-Con, 17, Констанс Яблонски, 25, Констанс Ву, 2, converse, 12, Кора Киган, 3, Corello, 1, Коринна Дренгк, 1, корсет, 1, Cosmopolitan, 46, Костюм Дании, 1, Кортни Робертсон, 1, Платья от кутюр, 3, Обложка, 225, CoverGirl, 4 , CR Fashion Book, 8, Крис Урена, 3, Кристина Тосио, 2, Хорватия, 1, Пышка, 1, Кристал Рид, 3, Кристал Ренн, 2, Кушни Эт Охс, 9, Чешская Республика, 1, Дейзи Лоу, 13 , Дейзи Ридли, 1, Дейзи Шорт, 1, Дакота Фаннинг, 28, Да Кота Джонсон, 25, Дэни Торн, 1, Дэниел Веллингтон, 1, Даниэла Брага, 6, Даниэль Ллойд, 2, Дафна Греневельд, 9, Дарья Строкоус, 8, Дарья Вербови, 14, Дэвид Бекхэм, 8, Дэвид Джонс, 8, Дэвид Юрман, 10, Давидофф, 1, ДЕНЬ Биргер и Миккельсен, 1, Ошеломленный и сбитый с толку, 8, Дебби Райан, 5, Дебенхамс, 3, Дельпозо, 1, Деми Ловато, 19, Деми Мур, 2, Джинсовая ткань, 7, Джинсовая ткань куртка, 2, Desigual, 6, Devon Windsor, 4, диана, 1, Дайан Крюгер, 16, Дайан фон Фюрстенберг, 8, Дайанна Агрон, 2, дизель, 14, Динара Четырова, 1, Dior Homme, 9, Дита фон Тессе , 13, DIY, 1, DKNY, 42, DL1961,6, Doc Martens, 1, Dolce and Gabbana, 85, Dolce Vita, 2, Донна Каран, 14, Доротея Барт Йоргенсен, 2, Дукисса Номику, 1, Даутцен Крус, 54, Dr.Martens, 1, Dream Out Loud, 3, Dree Hemingway, 6, платья, 25, Drew Barrymore, 3, Dries Van Noten, 2, Dsquared2,7, Dua Lipa, 26, Duckie Thot, 1, Dulce Maria, 1, duMade , 1, Dunhill, 1, Duvetica, 1, DuWop, 1, Earrings, 3, Ebay, 1, Eberjey, 2, Эди Кэмпбелл, 18, Эдита Вилкевичуте, 38, Передовые статьи, 1395, Эго и жадность, 1, Эйза Гонсалес, 5, Елена Пеминова, 1, Елена Судакова, 1, ElevenParis, 3, Эли Сааб, 40, Эли Тахари, 2, Элиза Седнауи, 3, Элизабетта Франки, 4, Элиза Каммингс, 7, Элиза Дулитл, 2, Элизабет и Джеймс, 4, Элизабет Бэнкс, 10, Элизабет Херли, 4, Элизабет Олсен, 10, Ellassay, 1, elle, 151, Эль Фаннинг, 29, Elle France, 13, Elle Women in Hollywood Awards, 6, Элли Голдинг, 5, Эльза Хоск , 50, Эльза Патаки, 3, Элиз Сондерс, 1, Элиз Тейлор, 2, Эмилия Кларк, 19, Эмилия Викстед, 2, Эмилио Пуччи, 24, Эмили Блант, 12, Эмили Дидонато, 26, Эмили Ратаковски, 86, Эмили Сенко , 2, Эмма Эпплтон, 1, Эмма Макларен, 2, Эмма Робертс, 22, Эмма Стоун, 44, Эмма Уотсон, 66, Эммануэль Шрики, 1, Награды Эмми, 39, Эмми Россум, 18, Emporio Armani, 13, EnC, 1, Энико Михалик, 8, Эрдем, 10, Эрин Брэди, 2, Эрин Хи therton, 19, Erin Wasson, 11, Escada, 11, Escorpion, 1, Esprit, 9, Esquire Magazine, 19, essence, 1, Essie, 3, Estee Lauder, 24, Ester Evans, 1, Esther Heesch, 2, etam , 13, ethicalclothing, 1, ethicalfashion, 1, Etro, 14, Etude, 2, Eurowoman, 1, Eva Herzigova, 7, Eva Longoria, 16, Eva Mendes, 5, Evil Twin, 1, EXO, 1, Express, 8 , 58, Fabi Shoes, 1, Волосы феи, 1, Осень 2011, 50, Осень 2012, 1, Faretta, 3, Мода, 176, Fashion Photography, 1, Показы мод, 6, Модные тенденции, 6, Неделя моды , 11, Неделя моды 2011, 4, FCUK, 2, ПОЧУВСТВУЙТЕ ЧАСТЬ, 1, Фей Фей Сун, 15, Фелисити Джонс, 17, Фенди, 38, Фенти, 37, Ферги, 1, Филиппа К, 2, Фитнес, 5 , FKA twigs, 3, Flare Magazine, 5, квартиры, 5, Flaunt Magazine, 6, Flavia De Oliveira, 2, цветочное платье, 3, обувь, 1, For Love and Lemons, 33, Forever 21,21, Forever New, 1, Forum, 1, Fossil, 1, Fragrance, 130, Fran Summers, 1, frangrance, 2, Freak Factory, 1, Frederick’s of Hollywood, 4, Free People, 131, Freida Pinto, 9, Freja Beha Erichsen, 32, French Connection, 2, свежее лицо, 4, Фрида Густавссон, 14, furla, 7, Гаэтано Перроне, 1, Гал Флорипа, 2, Галь Гадот, 9, GAP, 15, Гарет Пью, 1 , Gas Jeans, 1, Джемма Артертон, 5, Джемма Уорд, 1, Джордж Чакра, 2, Джорджия Фаулер, 13, Джорджия Фрост, 1, Джорджия Джаггер, 4, Джорджия Мэй Джаггер, 11, Джорджия Салпа, 4, Джорджина Дорсетт, 1, Георгина Стоилькович, 1, Жерар Дарел, 1, Жермен Крюип, 1, Гертруда Хегелунд, 2, Джамбаттиста Валли, 5, Гедре Дукаускайте, 2, Джиджи Хадид, 168, Гинта Лапиня, 14, ДЖОРДЖИО АРМАНИ Бундхен, 30, Гизе 85, Gisele Intimates, 1, Giuliana Rancic, 1, Giuseppe Zanotti, 9, Giveaway, 6, Givenchy, 53, Glamour, 30, Glamour Russia, 3, Glamour UK, 9, Gok Wan, 1, Golden Globes, 40, Gorman , 1, Gosh, 1, Gottez, 1, GQ Magazine, 50, Грейс Элизабет, 24, Грейс Хартцель, 5, Грейси Карвалью, 5, Graff Diamonds, 5, Grammy Awards 2016, 3, Grammy Awards 2017, 10, Grammy Awards 2018,9, Grammy Awards 2019,10, Grammy Awards 2020,9, Grammy Awards 2021,3, Grazia, 11, gucci, 93, Guerlain, 12, Guess, 51, Guinevere van Seenus, 4, Gwen stefani, 8, Gwyneth Пэлтроу, 11, Н и М, 261, Н.E. by Mango, 5, Хейли Стейнфельд, 25, Хейли Болдуин, 45, Хейли Клаусон, 23, Хейли Гейтс, 1, волосы, 35, тренд прически, 19, Стрижка, 1, Хейл Боб, 1, Хейли Беннетт, 2, Холли Берри, 11, Хэллоуин, 21, Холзи, 6, Хана Джирикова, 14, сумки, 42, Ханна Дэвис, 5, Ханна Фергюсон, 11, Ханна Холман, 2, Ханнелора Кнутс, 1, Заяц, 1, Harper’s Bazaar, 127 , Гарри Стайлс, 6, Гарри Уинстон, 3, Хартье Андресен, 1, Шляпа, 1, Высокая мода, 11, Хайден Панеттьери, 7, Здоровье, 100, Хизер Маркс, 2, каблуки / танкетка, 2, Хайди Клум, 40, Хайди Маунт, 3, Хелен Фланаган, 9, Хелена Бонэм Картер, 1, Хелена Кристенсен, 11, Hello Kitty, 5, Гельмут Ланг, 2, Элоиза Герен, 1, Гермес, 9, Эрве Леже, 13, основные моменты, 1, Хилари Дафф, 5, Хилари Рода, 8, Хилари Суонк, 5, Хобо, 1, Хоган, 5, Праздник 2015,20, Праздник 2018,17, Праздничная одежда, 1, Холланд Роден, 7, Холли Роуз, 1, Товары для дома, 1, Hoodies, 2, House of Harlow 1960, 7, House of Holland, 2, Hudson Jeans, 3, Hugo Boss, 17, Hunkemoller, 14, Hyoni Kang, 2, iD Magazine, 13, ICEBERG, 2, Iekeliene Stange, 2, Иева Лагуна, 2, Игги Азалия, 8, iHeart Radio Music Awards, 13, Illamasqua, 3, Ilvie Wittek, 2 , Имаан Хаммам, 11, Имоджен Путс, 3, Имоджен Томас, 3, Инамората, 5, Индиа Мур, 4, InStyle Awards, 13, InStyle US, 10, Интервью, 19, близкие, 2, Intimissimi, 17, Intropia, 1 , InWear, 1, Ирландия Болдуин, 7, Ирина Николаева, 1, Ирина Шейк, 104, Ирис Струбеггер, 1, IRO Jeans, 3, Ирина Рожик, 1, Изабель Лукас, 3, Изабель Марант, 13, Изабели Фонтана, 57, Iselin Steiro, 3, Isla Fisher, 7, Issa London, 1, italy, 1, Ivy Park, 2, Iza Olak, 1, Izabel Goulart, 12, J Brand, 1, J.Мендель, 13 лет, Дж. Крю, 17, Дж. У. Андерсон, 1, Як Ягачиак, 6, Куртки, 6, Жаклин Яблонски, 8, Жакетта Уилер, 1, Джагер, 1, Хайме Кинг, 1, Джакарта, 1, Джалауз, 4, Джейми Чанг, 6, Яна Кнауэрова, 1, Джейн Иредейл, 1, Джанини Милет, 1, Январь Джонс, 3, Жасмин Сандерс, 4, Жасмин Тукс, 25, Джейсон Ву, 10, JCrew, 4, Жан Поль Гаулитер, 8, Джинс, 10, Джинс Уэст, 1, Джефф Це, 2, Джеффри Кэмпбелл, 10, Джехан Джиджи Пэрис, 2, Елена Ристич, 3, Дженна Деван-Татум, 11, Дженнифер Энистон, 24, Дженнифер Гарнер, 6, Дженнифер Хокинс, 3, Дженнифер Хадсон, 2, Дженнифер Лоуренс, 82, Дженнифер Лопес, 70, Дженнифер Лав Хьюит, 4, Дженнифер Массо, 1, Дженнифер Николь Ли, 6, Дженни Пэкхэм, 18, Дженни Синкаберг, 2, Джесинта Кэмпбелл, 1, Джессика Альба, 36, Джессика Бил, 10, Джессика Честейн, 24 года, Джессика Гомес, 1, Джессика Харт, 7, Джессика Миллер, 2, Джессика Перес, 1, Джессика Симпсон, 3, Джессика Стэм, 11, Ювелирные изделия, 35, ювелирные изделия, 27, Джи-Ён Джунг, 1, Джил Сандер, 5, Джилл Стюарт, 4, Джимми Чу, 45, Джоан Смоллс, 40, Джоанна Крупа, 11, Джон Гальяно, 2, Джон Харди, 5, Джон Варватос, 1, Джонни Депп, 1, Джой, 1, Джон Кортахарена , 1, Йооп, 2, Джордин Спаркс, 1, Йозефьен Родерм an, 1, Josefina Cisternas, 1, Josephine Skriver, 32, Jourdan Dunn, 22, Joy Bryant, 1, Judith Leiber, 1, Juicy Couture, 39, Juju Ivanyuk, 2, Julia Dunstall, 3, Julia Faria, 1, Julia Хафстром, 6, Юлия Иванюк, 1, Юлия Йохансен, 1, Джулия Нобис, 10, Джулия Рестоин Ройтфельд, 1, Джулия Робертс, 6, Джулия Санер, 3, Джулия Стегнер, 8, Джулиана Имаи, 2, Джулианна Хаф, 14, Джулианна Мур, 5, Джули Боуэн, 1, Джульетт Льюис, 2, Джулия Степонавичуте, 3, Джемпер, 1, Джун Сорен, 1, Просто Анна, 1, Джаст Кавалли, 9, Джастин Бибер, 9, Джотсна Чакраварти, 1, Кейси Масгрейвс, 1, Кацпер Каспршик, 1, Кайя Гербер, 80, Кейли Куоко, 19, Канье Уэст, 10, Карен Элсон, 16, Карен Миллен, 3, Карен Уолкер, 3, Карл Лагерфельд, 34, Карли Клосс, 115, Карлина Caune, 5, Karline Caune, 1, Karmen Pedaru, 32, Karolina Kurkova, 10, Kasia Struss, 5, Kasia Szwan, 1, Kat Dennings, 1, Kat Graham, 5, Kat Hessen, 1, Kat Von D, 1, Катарина Ивановская, 3, Кейт Бекинсейл, 14, Кейт Босуорт, 15, Кейт Хадсон, 29, Кейт Кинг, 2, Кейт Мара, 12, Кейт Миддлтон, 143, Кейт Мосс, 79, Кейт Спейд, 19, Кейт Аптон, 63, Кейт Уолш, 2 года, Кейт Уинслет, 15 лет, Кейтин Хейгл, 1 год, Кэтрин Дженкинс, 1, Кэти Нешер, 5, Кэти Фогарти, 1, Кэти Холмс, 10, Катрин Торманн, 5, Катся Зингаревич, 1, Кэти Перри, 74, Кеша, 1, Кедс, 2, Кира Найтли, 28, Келли Брук, 16, Келли Дефина, 1, Келли Гейл, 1, Келли Осборн, 3, Келли Роуленд, 3, Кендалл Дженнер, 213, Кендра Спирс, 4, Кеннет Коул, 2, Кензо, 5, Керри Вашингтон, 6, Хлоя Кардашьян, 14, детская одежда, 20, Кирнан Шипка, 3, Ким Кардашьян, 182, Ким Сирс, 5, Кимберли Гарнер, 2, Кинга Райзак, 2, Кирси Пирхонен, 2, Кирстен Данст, 13, KKW Beauty, 6, Клара Вестер , 1, Трикотаж, 1, Коля, 4, Кортни Кардашьян, 14, Кристен Белл, 9, Кристен Данст, 2, Кристен МакМенами, 4, Кристен Стюарт, 83, Кристина Громовайте, 1, Кристина Николич, 1, Кристина Романова, 1 , Кристи Хинце, 1, Кристи Каурова, 1, Курт Гейгер, 7, Кайли Косметикс, 13, Кайли Дженнер, 98, Кайли Миноуг, 8, L’Officiel, 14, L’Oreal, 26, La Perla, 17, La Senza , 7, кружевное платье, 4, Lacoste, 2, Леди Гага, 43, Летиция Каста, 11, Лаис Рибейро, 21, Лана дель Рей, 17, Lancaster Paris, 6, Lancome, 25, lanvin, 27, Лара Стоун, 23 , Ласкана, 2, Лаура Марано, 2, Лаура Мерсье, 1, Лаура Вандервурт, 3 , Лорен Гуджер, 1, Лорен Риппингхэм, 1, Лорен Янг, 1, Леа Мишель, 17, Леа Сейду, 11, ЛеАнн Раймс, 1, Кожаное платье, 1, Ли Цзя Синь, 1, леггинсы, 1, Лейтон Мистер, 8 , Leila Goldkuhl, 2, Lela Rose, 1, Leonisa, 10, леопардовые принты, 1, Les Copains, 1, Leticia Z, 2, levis, 10, Lexi Boling, 8, LF Stores, 7, Liam Hemsworth, 2, Liberty Лондон, 1, Лида Фокс, 1, Образ жизни, 67, Линь Розет, 1, Лила Мосс, 4, Лили Рейнхарт, 3, Лили Олдридж, 45, Лили Аллен, 4, Лили Коллинз, 25, Лили Дональдсон, 22, Лили Джеймс , 4, Лили Роуз Депп, 13, Лина Зулуага, 1, Линда Фэрроу, 4, Линда Войтова, 5, Lindex, 6, Линдси Эллингсон, 10, Линдси Лохан, 5, Линдси Морган, 1, Линдси Вонн, 1, Линдси Уиксон , 13, нижнее белье, 429, Линнеа Регнандер, 1, Блеск для губ, 2, губы, 9, Лизанн Де Йонг, 1, Литтлвудс, 3, Лю Джо, 14, Лю Вэнь, 30, Лив Тайлер, 6, Лия Кебеде, 16 , Lizzo, 2, Loewe, 8, London Fashion Week, 27, Longchamp, 12, look, 2, lookbook, 1368, Lorde, 3, Lorraine Van Wyk, 1, Lottie Moss, 15, Lou Doillon, 1, Louis Vuitton, 113, Лурдес Леон, 7, Love Culture, 1, LOVE Magazine, 8, Lovers + Friends, 4, LoveShackFancy, 6, Люси Бойнтон, 2, Люси Хейл, 19, Люси Лю, 4, Lui Magazine, 5, Луиза Бьянчин, 1, Луисана Лопилато, 2, Луна Бейл, 12, Лупита Нионго, 28, mac, 84, Macy’s, 5, Мадам Фигаро, 8, Мадуэлл, 16, Мэдисон , 2, Мэдисон Бир, 3, Мэдисон Хедрик, 5, Мэдисин Ритланд, 2, Мадонна, 11, Магдалена Фраковяк, 16, Мэгги Райзер, 1, Мэйси Уильямс, 4, Maison Michel, 1, Maison Scotch, 1, Майте Перрони, 1, Maitland Ward, 1, Maja Mayskär, 2, Maje, 2, make up, 156, Make Up Academy, 5, Make Up For Ever, 4, Малаика Ферт, 1, Малгосия Бела, 19, Малин Акерман, 5, Мэнди Мур, 4, Манго, 97, Маноло Блэхик, 1, Маноло Бланик, 3, Марк от Марка Джейкобса, 11, Марк Джейкобс, 47, Марк О Поло, 3, Марчеза, 6, Марелла, 7, Маргарет Куолли, 5, Марго Робби, 29, Мария Менунос, 17, Мария Палм Лидуч, 1, Мария Шарапова, 15, Мария Соколовски, 1, Мария Валентина, 1, Мариакарла Босконо, 20, Мэрайя Кэри, 5, Мариана Идзковска, 1, Мари Клер, 71, Марина Ринальди, 2, Марин Вакт, 1, Марион Котийяр, 20, Марик Шиммель, 1, Мария Ахчиева, 1, Маркс и Спенсер, 16, Марлена Сзока, 2, Марлоес Хорст, 12, Марлон Тейшейра, 10, Марни, 5, Марта Хант, 35, Марта Плимптон, 1, Мартина Димитр ova, 1, Марвуд, 1, Мэри Кейт Олсен, 5, Мэри Катранцу, 2, Мэри-Кейт, 3, Марина Линчук, 4, тушь, 7, Массимо Дутти, 23, Matchless, 1, Material Girl, 1, Мори и Eve, 1, Mavi Jeans, 4, Max Azria, 3, Max Factor, 3, Max Mara, 21, платье макси, 2, юбка макси, 1, Maxim, 31, MaxMara, 6, Mayara Rubik Marchi, 1, MAYBELLINE, 14, Меган Фокс, 36, Меган Гейл, 1, Меган Уильямс, 2, Меган Янг, 1, Меган Коллисон, 6, Меган Маркл, 22, Мелани Лоран, 1, Мелинда Мессенджер, 1, Мелисса Рауч, 1, Мелисса Таммериджн, 1, Melo Dagault, 1, Melodie Monrose, 2, Menswear, 120, Messika, 5, Met Gala, 87, Metrocity, 1, Mica Arganaraz, 5, Michael Kors, 69, Michaela Kocianova, 2, Michelle Buswell, 1, Michelle Ханзикер, 2, Мишель Монаган, 3, Мишель Родригес, 1, Мишель Трахетенберг, 1, Мишель Уильямс, 10, Мила Йовович, 1, Мила Кунис, 18, Милагрос Шмоль, 1, Милан, 3, Неделя моды в Милане, 60, Майли Сайрус, 76, военный, 1, Милла Йовович, 5, Милли Бобби Браун, 15, Милу Слуис, 2, Мин Си, 9, розовая норка, 3, Минка Келли, 3, Миранда, 1, Миранда Косгроув, 2, Миранда Керр , 137, Miranda Lambert, 1, Miroslava Duma, 1, Mirte Maas, 4, Mi Scellaneous, 116, Миша Бартон, 3, Мисс Америка, 1, Мисс Франция, 1, Мисс Шестьдесят, 8, Мисс Вселенная, 9, Мисс США, 5, Мисс мира, 7, Missguided, 3, Миссони, 17, Миу Миу, 53, модели, 71, Молли Кинг, 6, Молли Куинн, 1, Молли Смит, 1, Мона Йоханнессон, 1, Моника Беллуччи, 13, Моника Крус, 1, Моника Поттер, 1, Моника Джагачак, 5, Моник Люйер, 12 , Монки, 1, Муссон, 1, Монтана Кокс, 2, Морена Роза, 11, Москино, 43, Мотель, 1, День матери, 1, MSGM, 1, MTV EMA, 10, MTV Movie Awards, 11, MTV VMA, 16, MuchMusic Awards, 8, Mugler, 4, Mulberry, 11, Muse, 2, Mustang, 2, Myf Shepherd, 1, Myla Dalbesio, 1, Nadine Leopold, 1, Nadja Bender, 11, Naeem Khan, 8, Nail Art , 6, лак для ногтей, 38, NakedCashmere, 7, Нэнси Гонсалес, 1, Наоми Кэмпбелл, 29, Наоми Уоттс, 15, Наоми Харрис, 4, Нарцисо Родригес, 3, NARS, 20, Nasty Gal, 36, Наталья Чабаненко, 3 , Наталья Водянова, 14, Натали Дормер, 9, Натали Мартинес, 1, Натали Портман, 25, Наталья Краучанка, 1, Наташа Поли, 20, Наталия Рамос, 2, Нати Чабаненко, 3, Ная Ривера, 4, Колье, 6, Neiman Marcus, 7, New Look, 2, New York, 1, New York Fashion Week, 71, New York Fashion W eek 2011,19, Next, 24, Ник и Зои, 1, Николас Кирквуд, 2, Ники Минаж, 13, Никола Хаффманс, 1, Никола Пельц, 8, Николас К., 1, Николас Риполь, 1, Николь Бенисти, 2, Николь Кидман, 28, Николь Миллер, 1, Николь Ричи, 11, Николь Шерзингер, 24, Николь Трунфио, 6, Ньевес Альварес, 1, Найк, 5, Ники Минаж, 2, Никки Филипс, 1, Никки Рид, 6, Нимуэ Смит, 3, Нина Агдал, 49, Нина Добрев, 31, Нина Риччи, 11, девять западных, 7, Нивалдо де Лима, 1, Ноа Ноа, 1, Ноа Милс, 1, Ноэми Ленуар, 1, Нут Сир, 1, Nordstrom, 6, Novo Shoes, 1, Numero, 13, NYFW Spring 2014,10, Nylon Magazine, 3, NYX, 4, Obsessive Compulsive Cosmetics, 1, Obzee, 1, Ochirly, 8, Oda Nordengen, 1, Off-White , 1, Офисная одежда, 1, Олеся Романенко, 1, Ольга Малиук, 2, Ольга Шерер, 3, Оливия Калпо, 18, Оливия Гарсон, 1, Оливия Манн, 17, Оливия Палермо, 7, Оливия Уайлд, 19, Олли и Ник, 1, Омега, 3, OP, 1, Церемония открытия, 6, Офели Гильерманд, 4, OPI, 11, Орла Кили, 2, Орландо Блум, 1, Оротон, 2, Оскар 2018, 26, Оскар де ла Рента, 30, Оскар, 92, Оскар 2016, 21, Оскар 2017, 18, Оскар 2019, 17, Оскар 2020, 22, Osklen, 1, Osmoze, 2, Отто, 1, Одежда, 20, Oysho , 3, Paco Rabanne, 2, PacSun, 9, Padma Lakshmi, 2, Paige Denim, 4, Panache, 2, Panasonic, 1, Pania Rose, 3, Paolla Rahmeier, 1, Paris, 3, Paris Fashion Week, 64, Paris Fashion Week 2014, 27, Paris Haute Couture Fashion Week, 28, Пэрис Хилтон, 18, Пэрис Джексон, 9, Праздничное платье, 1, Passionata Lingerie, 4, Патрисия ван дер Влит, 1, Патриция Пепе, 3, Пол и Джо , 7, Пол Смит, 3, Паула Людвиг, 1, Пол Ка, 3, Паулина Ниеродзик, 1, Педро Дель Йерро, 1, Пенелопа и Коко, 1, Пенелопа Крус, 27, Pennyblack, 1, Penshoppe, 20, Выбор народа Награды, 6, Pepa Loves, 2, Pepe Jeans, 10, духи, 6, Perry Ellis, 1, Peter Hahn, 2, Peter Pilotto, 10, Peter Som, 1, Petra Ecclestone, 1, Petra Nemcova, 3, Philipp Plein , 3, Фиби Дайневор, 1, Фотосессия, 21, фотография, 3, Piaget, 4, Пьер Бальман, 3, Пьер Харди, 2, Пинко, 4, Пиппа Миддлтон, 27, Пикси Лотт, 12, Planet Blue, 6, Играя в Fashion, 3, Poca and Poca, 1, Poketo, 1, Poland, 1, Polina Kouklina, 2, Polka Dot Cat, 1, Poppy Delevingne, 11, Porter Edit, 2, Portmans, 1, портрет, 1, Prabal Gurung , 10, Prada, 55, Prada Boots, 1, Pre-Fall 2011, 2, Preen, 1, Pretty Balleri. nas, 1, primark, 7, Priyanka Chopra, 17, products, 10, Proenza Schouler, 14, Пром платья, 6, Pull and Bear, 5, Pulp Magazine, 1, Puma, 48, туфли-лодочки, 16, Pura Lopez, 1 , кошельки, 2, Python, 1, Queen Elizabeth, 1, Querelle Jansen, 4, Rachel Bilson, 8, Rachel McAdams, 6, Rachel Weisz, 2, Rachel Zoe, 4, Rag and Bone, 18, Ragnhild Jevne, 1, Ральф и Руссо, 2, Ральф Лорен, 27, Ракель Циммерманн, 16, Ребекка Минкофф, 2, Ребекка Тейлор, 2, RED Valentino, 10, Redemption, 2, Redemption Choppers, 5, Reebok, 18, Рид Кракофф, 4, Reem Акра, 1, Риз Уизерспун, 17, Реформация, 7, Регина Феоктистова, 1, Рейна Триндл, 1, Рейсс, 4, Повтор, 6, Зарезервировано, 9, Курорт 2011,1, Курорт 2012,26, Курорт 2013,1, Курорт 2016,5, Курорт 2017,8, Курорт 2018,2, Обзор, 112, Revlon, 6, Revolve Clothing, 21, Рейкьявик, 1, Рианна ван Ромпей, 6, Риккардо Тиши, 1, Рики Мартин, 1, Рианна, 141, Риммель, 10, кольцо, 3, Рита Ора, 58, Ривер-Айленд, 13, Роберт Паттинсон, 2, Роберто Кавалли, 23, Робин Лоули, 7, Рокобарокко, 1, Родарт, 6, Роджер Вивье, 1, Rolling Stone , 6, Роми Стрейд, 20, Romeo and Juliet Couture, 1, Romwe, 5, Руни Мара, 16, Ros Geo rgiou, 2, Rosa Cha, 3, Rosamund Pike, 9, Rosanne Doosje, 1, Rosie Huntington, 74, Rosie Tupper, 1, Rouge Bunny Rouge, 1, Roxy, 1, Ruby Aldridge, 4, Rumi Neely, 8, взлетно-посадочная полоса , 284, Russh Australia, 1, Рут Белл, 3, S Moda, 1, SAG Awards, 18, SAG Awards 2016,8, Saint Laurent Paris, 38, Saks Fifth Avenue, 2, Сальма Хайек, 18, Сальваторе Феррагамо, 19 , Сэм Эдельман, 2, Саманта Градовилль, 3, Саманта Хупс, 11, сандалии, 24, Сандра Буллок, 11, Сара Берман, 1, Сара Бломквист, 5, Сара Чафак, 1, Сара Сампайо, 52, Сара Зифф, 1, Сара Хайланд, 27, Сара Джессика Паркер, 10, Сара Стивенс, 1, Саша Лусс, 10, Саша Пивоварова, 23, Саския де Брау, 19, Scapa Sports, 1, Шарф, 8, Скарлетт Йоханссон, 31, шарфы, 9, Schutz Footwear, 5, Seafolly, 9, Secret Squirrel Botanica, 1, SEE BY CHLOÉ, 4, Seed, 1, Selena Gomez, 215, Self Magazine, 3, Sephora, 3, Серена Уильямс, 5, SERGIO ROSSI, 2, Seventeen Magazine, 12, Seventy, 1, shades, 1, Shailene Woodley, 30, Shakira, 5, shakuhachi, 1, Shalom Harlow, 1, Shampalove, 3, Shanina Shaik, 19, Shannan Click, 1, Shape Magazine, 7, Sharmeen Обэйд-Чиной, 1, Шей Аарон, 1, Шей Митчелл, 21, S Хейла Маркес, 2, Шиаци Чен, 1, рубашки, 1, Shiseido, 2, ShoeDazzle, 1, туфли, 72, shopbop, 9, шорты, 2, Шу Пей, 4, Сиенна Миллер, 8, Сигрид Агрен, 3, Сильвиу Толу, 1, Simons, 1, СИНГАПУР, 1, Sinsay, 1, Siri Tollerod, 2, Siviglia, 1, SKIMS, 5, Уход за кожей, 13, Skinny Jeans, 1, юбки, 2, Sky Ferreira, 4, Smashbox, 2 , кроссовки, 2, Снежана Онопка, 3, Со Ён Канг, 3, София Коппола, 2, София Ричи, 4, София Вергара, 27, Соджунг Юн, 1, Соланж Ноулз, 2, Solid and Striped, 13, Сонам ​​Капур, 1, Соня Бен Аммар, 2, Соня Рикель, 4, Су Джу Парк, 9, София Буш, 5, София Вебстер, 2, Софи Тернер, 15, Софи Влэминг, 3, Sportmax, 6, Sports Illustrated, 45, спортивная одежда, 3, Весна 2011, 3, Весна 2012, 13, Весна / Лето, 2, Стейси Кейблер, 6, Стейси Мартин, 4, Стана Катич, 22, Стаз Линдес, 2, Стефанель, 1, Стелла Максвелл, 38, Стелла Маккартни, 38, Стелла Теннант, 5, Стефани Джонсон, 1, СТИВ МЭДДЕН, 10, Stila Cosmetics, 1, Stolen Girlfriends Club, 2, Stone Cold Fox, 1, Страдивари, 17, Сандалии с ремешками, 1, streetstyle, 58, Strellson, 1 , Стюарт Вайцман, 17 лет, stylebob, 1, Су-ши, 1, SuiteBlanco, 2, Сьюки Уотерхаус, 12, Лето 2011,6, Sun FeiFei, 4, Sun Yingying, 1, Sun-hwa Park, 1, солнцезащитные очки, 9, экологичная одежда, 1, экологичная мода, 1, Суви Копонен, 4, Swarovski, 21, купальные костюмы, 371, Tag Heuer, 2 , Тали Леннокс, 2, Тамала Джонс, 1, Тамара Экклстоун, 4, Тао Окамото, 1, Цель, 9, Татьяна Котлиар, 5, Tatler, 7, Tatler Россия, 6, Тейлор Хилл, 31, Тейлор Момсен, 3, Тейлор Николь, 1, Тейлор Шиллинг, 2, Тейлор Свифт, 117, подростковая мода, 19, Телва, 2, Темперли Лондон, 10, Тереза ​​Палмер, 1, Тезенис, 4, Тайрин Гарсия, 2, Тайс Оливерия, 1, Такун, 6 , The 2 Bandits, 3, The Body Shop, 25, The Cambridge Satchel Company, 1, The Daily Front Row, 1, The Edit, 8, The Eleventh Hour, 1, The Kooples, 7, The Limited, 1, The Sunday. Times Style, 3, The Upside, 1, Theyry Mugler, 1, Theory, 5, Theres Alexandersson, 3, Thomas Pink, 1, Three Floor, 2, экономный, 1, Tibi, 2, Tiffany and Co., 13, Тильда Линдстам, 1, Тоби Магуайр, 1, TOD’S, 13, Том Форд, 28, Том Тейлор, 1, Томми Хилфигер, 39, Тони Гаррн, 34, Тони Награды, 18, Косметика для лица, 3, Топмен, 2, tops, 5, Topshop, 52, Tori Praver, 3, Международный кинофестиваль в Торонто, 12, Tory Burch, 19, сумка, 8, Towel Series, 10, Triton, 1, Triumph, 7, Tropic of C, 12, Брюки, 1, True Religion, 5, Trussardi, 7, Tufi Duek, 1, Tularosa, 1, Tulisa Contostavlos, 10, Tush Magazine, 1, Tutorial, 6, TwinSet, 7, Ultimo, 1, Ульяна Сергеенко, 1, Un .i Lingerie, 2, Uniqlo, 1, United Colors of Benetton, 6, Urban Decay, 14, городские экипировщики, 18, V Magazine, 28, День Святого Валентина, 27, Валентино, 65, Валери ван дер Грааф, 2, Валерия Келава , 4, Валерий Кауфман, 3, Valisere, 1, Van Cleef and Arpels, 1, Ванесса Аксенте, 2, Ванесса Бруно, 1, Ванесса Хадженс, 41, Ванесса Паради, 3, Vanity Fair, 50, Василиса Павлова, 1, Венеция Кинофестиваль, 21, Вера Ван, 23, Веро Мода, 7, Версаче, 126, Вики Андрен, 1, Виктория Бекхэм, 35, Виктория Джастис, 37, Виктория Туаз, 1, Victorias Secret, 288, видео, 14, Vigoss, 2, Вика Фалилеева, 3, Виктор и Рольф, 3, Винс Камуто, 7, винтаг e, 8, Vittoria Ceretti, 20, Vittoria Puccini, 1, VIVA Moda, 1, Vivara, 9, Vivienne Westwood, 16, Vlada Roslyakova, 3, VMAN, 2, vogue, 368, Vogue Eyewear, 5, VS Fashion Show, 10, Журнал W, 30, Кошельки, 1, Ван Сяо, 1, Пустошь, 1, свадьба, 32, свадьба 2010,1, свадьба 2011,4, Свадебное платье, 6, Свадебное платье, 2, Свадебные тенденции, 8, Клинья , 4, Wildfox, 8, Винни Харлоу, 8, Зима 2011, 4, Зимняя Кейт, 1, Ведьмак, 1, Wonderbra, 5, Страна чудес, 7, Рэнглер, 5, Ксения Дели, 4, Ксимена Наваррете, 2, XOXO, 3, Xti, 12, Yamamay, 19, Yara Khmidan, 1, Yara Shahidi, 2, Yasmin Le Bon, 2, Yayoi Kusama, 1, Yeezy, 1, Ylonka Verheul, 1, Юлия Терентьева, 2, Юлия Терентьева, 2, Ив Сен-Лоран, 32, Z Spoke, 1, Zac Posen, 12, Zadig and Voltaire, 9, Zahia Dehar, 4, zara, 111, Zara Man, 3, Zendaya Coleman, 33, Zimmermann, 32, Zippora Seven, 1, Зои, 1, Зои Карссен, 1, Зои Кравиц, 7, Зои Салдана, 11, Зои Дойч, 2, Зои Дешанель, 11, Зухайр Мурад, 33, Зузана Гредецка, 1, Зузана Страска, 1, Зузанна Бийох, 1,

Профибротическое, электрическое и кальциевое ремоделирование предсердий у пациентов с сердечной недостаточностью d Без фибрилляции предсердий

Abstract

Фибрилляция предсердий (AF) и сердечная недостаточность (HF) являются распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые часто сосуществуют.На животных моделях было предложено сложное структурное, электрическое ремоделирование предсердий, способствующее ФП, а также ремоделирование обработки Ca 2+ в условиях HF, но данных на человеческих образцах недостаточно, особенно в отношении ремоделирования обработки Ca 2+ . Здесь мы оценили ремоделирование предсердий у пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка (LV) (HFrEF), длительно персистирующей (“ хронической ”) AF (cAF) или и тем, и другим (HFrEF-cAF), а также контролем синусового ритма с нормальной функцией LV ( Ctl) с использованием вестерн-блоттинга в ткани правого предсердия, измерения потенциала действия острого электрода (AP) в трабекулах предсердий и экспериментов с фиксацией напряжения в изолированных кардиомиоцитах правого предсердия.По сравнению с Ctl, экспрессия профибротических маркеров (коллагена-1a, фибронектина, периостина) была выше у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF, что свидетельствует о структурном ремоделировании. Экспрессия коннексина-43 была снижена у пациентов с HFrEF, но не у пациентов с HFrEF-cAF. Характеристики AP не изменились при HFrEF, но показали классические показатели электрического ремоделирования при cAF и HFrEF-cAF (увеличенная продолжительность AP при 20% и более короткая продолжительность AP при 50% и 90% реполяризации). Ток L-типа Ca 2+ (I Ca, L ) был значительно снижен в HFrEF, cAF и HFrEF-cAF без изменений в зависимости от напряжения.Потенциально проаритмические спонтанные переходные внутренние токи были значительно более частыми при HFrEF и HFrEF-cAF по сравнению с Ctl, вероятно, в результате повышенной нагрузки саркоплазматического ретикулума (SR) Ca 2+ (интегрированный ток, индуцированный кофеином) в HFrEF и увеличения рианодиновых рецепторов. (RyR2) одноканальная вероятность открытия в HFrEF и HFrEF-cAF. Хотя экспрессия и фосфорилирование фосфоламбана, регулятора SR Ca 2+ -АТФазы типа 2a (SERCA2a), не изменились у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF, уровни белка SERCA2a были повышены у пациентов с HFrEF-cAF, а экспрессия сарколипина снижена как в HFrEF. и HFrEF-cAF, вероятно, увеличивая захват и нагрузку SR Ca 2+ .Уровни белка RyR2 были снижены у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF, но уровни юнктина были выше у пациентов с HFrEF, а относительные уровни фосфорилирования Ser2814-RyR2 были увеличены в HFrEF-cAF, что потенциально способствовало большей вероятности открытия RyR2. Эти новые взгляды на молекулярный субстрат предсердных аритмий у пациентов с сердечной недостаточностью позиционируют нарушения обработки Са 2+ как вероятный пусковой механизм ФП у пациентов с сердечной недостаточностью, что впоследствии вызывает электрическое ремоделирование, которое способствует поддержанию аритмии.Наши новые результаты могут иметь важное значение для разработки новых вариантов лечения ФП в контексте СН.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, кардиомиоциты предсердий человека, Ca 2+ обработка

Введение

Фибрилляция предсердий (AF) и сердечная недостаточность (HF) являются распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, отрицательно влияя на заболеваемость и смертность миллионов пациентов во всем мире (Benjamin et al., 2018). ФП и СН часто сосуществуют, и СН является сильным независимым фактором риска развития ФП (Ling et al., 2016; Sartipy et al., 2017). Распространенность ФП увеличивается с увеличением тяжести приливов: от 5% в классе I по NYHA до 40–50% в классе IV по NYHA (Andrade et al., 2014). Наличие ФП у пациентов с сердечной недостаточностью связано с худшим прогнозом (Wang et al., 2003; Mogensen et al., 2017). В соответствии с этим, исследование CASTLE-AF недавно продемонстрировало, что поддержание синусового ритма у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (LV) (HFrEF) посредством катетерной аблации AF значительно снижает смертность (Marrouche et al., 2018).

Общее клиническое совпадение ФП и СН может частично объясняться их общей зависимостью от таких факторов риска, как гипертония и диабет. Кроме того, несколько двунаправленных механистических взаимодействий между ФП и СН могут способствовать сосуществованию обоих заболеваний у пациентов (Heijman et al., 2013; Hohendanner et al., 2018). Например, вклад предсердий в сердечный выброс теряется при ФП, и ФП может способствовать дисфункции желудочков, когда частота желудочков не контролируется должным образом.С другой стороны, HF хронически повышает давление в предсердиях и вызывает растяжение предсердий, одновременно активируя системные нейрогуморальные сигнальные пути, которые влияют на предсердия. Ожидается, что оба компонента будут вызывать ремоделирование предсердий, способствующее ФП. Действительно, ФП все чаще рассматривают как симптом кардиомиопатии предсердий, вызванной широким спектром патофизиологических процессов (Goette et al., 2017), что может быть первым клиническим признаком нарушения функции желудочков.

Модели на животных определили сложное электрическое ремоделирование предсердий при СН, которое различается в зависимости от вида и типа (инфаркт миокарда vs.желудочковая тахипация) и длительность сердечной недостаточности (Pandit and Workman, 2016). Напротив, структурное ремоделирование, включая активацию профибротических сигнальных путей, является постоянным обнаружением в большинстве моделей HF (Li et al., 1999; Cardin et al., 2003; Milliez et al., 2005; Yamada et al., 2017). . Наконец, накопление доказательств также предполагает важную роль аномалий обработки Ca 2+ в повышенной восприимчивости к ФП в различных моделях СН (Yeh et al., 2008; Lugenbiel et al., 2015; Pluteanu et al., 2018).

Множественные компоненты ремоделирования предсердий у пациентов были охарактеризованы для различных форм ФП (Brundel et al., 2002; Schotten et al., 2011; Jalife and Kaur, 2015; Simon et al., 2016). Электрическое ремоделирование (особенно сокращение продолжительности потенциала действия [AP] [APD]) (Dobrev et al., 2001; Voigt et al., 2012; Schmidt et al., 2015) и структурное ремоделирование (гипертрофия и усиление фиброза) являются последовательными выводами. у пациентов с длительно стойкой (хронической) ФП (КАФ) (Полякова и др., 2008; Cao et al., 2010). Нарушения обработки Ca 2+ были идентифицированы как при пароксизмальной ФП, так и при cAF, хотя лежащие в основе молекулярные механизмы различны (Voigt et al., 2012, 2014; Beavers et al., 2013). Однако информация о ремоделировании предсердий, способствующем ФП, у пациентов с HFrEF ограничена и противоречива (Ling et al., 2016; Pandit and Workman, 2016), при этом у пациентов с HFrEF сообщается о сниженном, неизменном или пролонгированном APD кардиомиоцитов (Schreieck et al., 2000; Workman et al., 2009; Schmidt et al., 2017). На электроанатомическом картировании APDs довольно продолжительны у пациентов с сердечной недостаточностью (Sanders et al., 2003), что соответствует результатам на животных моделях (Li et al., 2000). Подобно животным моделям, структурное ремоделирование предсердий, включая фиброз, обычно наблюдается у пациентов с сердечной недостаточностью (Xu et al., 2004; Akkaya et al., 2013). Однако неизвестно, связана ли HF с предсердными аномалиями обработки Ca 2+ у людей и сходны ли лежащие в основе механизмы с механизмами, наблюдаемыми у пациентов с ФП.Более того, пациенты с HF-зависимой ФП подвергаются ремоделированию как HF-, так и AF. Из-за перекрестной связи между обоими процессами результирующее ремоделирование, вероятно, отличается от суммы отдельных процессов и является более сложным (Cha et al., 2004; Heijman et al., 2013; Goette et al., 2017), но еще не охарактеризован в образцах предсердий пациентов.

Здесь мы впервые оценили профиброзное, электрическое и Ca 2+ ремоделирование предсердий в образцах предсердий от пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF до пациентов с синусовым ритмом и нормальной фракцией выброса ЛЖ (Ctl).Мы получили доказательства существенного профибротического ремоделирования и ремоделирования с обработкой Ca 2+ у пациентов с HFrEF, но не нашли индексов классического электрического ремоделирования. Проаритмические диастолические явления высвобождения Ca 2+ и профибротическое ремоделирование аналогичным образом наблюдались у пациентов с HFrEF-cAF, наряду с классическим электрическим ремоделированием, связанным с ФП, что согласуется с более сложной патофизиологией, присутствующей у этих пациентов. В целом, наши новые данные позиционируют нарушения обработки Ca 2+ как потенциальный ранний компонент ремоделирования предсердий, связанного с сердечной недостаточностью, который в фиброзных предсердиях может инициировать эпизоды ФП, которые вызывают электрическое ремоделирование, способствуя стабилизации аритмии и сохранению ФП.

Материалы и методы

Образцы тканей человека

Придатки правого предсердия (RA) были получены от 79 пациентов с Ctl (фракция выброса ЛЖ> 50%), 40 пациентов с HFrEF, 35 пациентов с cAF и 36 пациентов с HFrEF-cAF, подвергшихся открытому -операция на сердце. Средняя фракция выброса ЛЖ была <35% для HFrEF и HFrEF-cAF. Характеристики пациентов представлены в таблицах . Протоколы экспериментов были одобрены советами по этике Дрезденского технологического университета, больницы Санта-Креу-и-Сант-Пау и университетской больницы Эссена и проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией.Каждый пациент дал письменное информированное согласие. Образцы ткани были собраны непосредственно перед канюляцией предсердия для экстракорпорального обходного кровообращения, сохранены в растворе Тирода и переданы в лабораторию для регистрации АД в трабекулах, выделения кардиомиоцитов для исследований с фиксацией напряжения или замораживания в жидком азоте для биохимических и биофизических экспериментов, как подробно описано ниже.

Таблица 1

Клинические характеристики образцов пациентов, использованных для регистрации многоклеточного потенциала действия.

8 (53,3%) ± 1.2785 61
Ctl HFrEF cAF HFrEF-cAF
Пациенты ( n ) 15336 15336 153 5 (33,3%) 5 (33,3%) 3 (20,0%) 2 (13,3%)
Возраст (лет) 67,7 ± 2,43 68,2 ± 1,31 73,1 ± 1,63 71.1 ± 1,73
ИМТ (кг / м 2 ) 28,3 ± 0,93 27,1 ± 1,37 28,4 ± 1,26 27,5 ± 1,10
CAD 4 (26,7%) 2 (13,3%)
AVD / MVD 3 (20,0%) 4 (26,7%) 9 (60,0%) 9 (60,0%)
CAD + AVD / MVD 5 (33,3%) 3 (20,0%) 2 (13.3%) 4 (26,7%)
Гипертония 14 (93,3%) 13 (86,7%) 15 (100%) 14 (93,3%)
Диабет 6 (40,0%) 7 (46,7%) 6 (40,0%) 6 (40,0%)
Дислипидемия 11 (73,3%) 10 (66,7%) 11 (78,6 %) 11 (78,6%)
LAD (мм) 44,0 ± 1,44 44.6 ± 1,58 50,38 ± 1,57 1 54,3 ± 1,93 ∗, #
ФВЛЖ (%) 60,9 ± 1,81 27,8 ± 1,57
29,5 ± 1,55 ∗, $
Digitalis 0 (0,0%) 1 (6,7%) 5 (33,3%) 3 (20,0%)
Ингибиторы ACE 8 (53,3%) 9 (60,0%) 8 (53.3%) 11 (73,3%)
AT 1 блокираторы 4 (26,7%) 7 (46,7%) 7 (46,7%) 1 (6,7%)
Бета-адреноблокаторы 13 (86,7%) 14 (93,3%) 10 (66,7%) 14 (93,3%)
Антагонисты кальция 2 (13,3%) 0 ( 0,0%) 3 (20,0%) 0 (0,0%)
Диуретики 7 (46.7%) 11 (73,3%) 14 (93,3%) 11 (73,3%)
Нитраты 3 (20,0%) 0 (0,0%) 2 (13,3%) 2 (13,3%)
Гиполипидемические препараты 14 (93,3%) 7 (46,7%) 10 (66,7%) 9 (60,0%)

Таблица 3

Клинические характеристики образцов пациентов, использованных для биохимических экспериментов.

2 (7,4%)
Ctl HFrEF HFrEF-cAF
Пациенты ( n ) 27 17 Пол 137%) 3 (17,6%) 4 (30,8%)
Возраст (лет) 69,6 ± 2,37 63,4 ± 3,10 71,4 ± 1,51
ИМТ (кг / м 2 ) 29,3 ± 0,91 27,9 ± 1,19 27,9 ± 2,02
CAD 3 (11,1%) 7 (46,7%) * 4 (30,8%) 90D / MVD 19 (70,4%) 4 (26,7%) * 8 (61,5%)
CAD + AVD / MVD 5 (18.5%) 4 (26,7%) * 1 (7,7%)
Гипертония 1 21 (77,8%) 7 (50,0%) 9 (69,2%)
Диабет 1 8 (30,8%) 4 (30,8%) 4 (30,8%)
Дислипидемия 1 14 (58,3%) 7 (50,0%) 7 (50,0%) 2 (16,7%)
LAD (мм) 39,5 ± 0,57 43,9 ± 1.04 47,0 ± 1,30
ФВЛЖ (%) 62,7 ± 1,22 33,3 ± 1,09 34,2 ± 1,74 0,0%) 0 (0,0%) 1 (7,7%)
Ингибиторы АПФ 7 (25,9%) 10 (58,8%) 5 (38,5%)
AT 1 блокаторов 5 (18,5%) 0 (0.0%) 2 (15,4%)
Бета-адреноблокаторы 15 (55,6%) 16 (94,1%) * 9 (69,2%)
Антагонисты кальция 9 ( 33,3%) 2 (11,8%) 1 (7,7%)
Диуретики 12 (44,4%) 13 (76,5%) 7 (53,8%)
Нитраты 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Гиполипидемические препараты 11 (40.7%) 10 (58,8%) 4 (30,8%)

Вестерн-блот-анализ

Вестерн-блот-анализ выполняли, как описано ранее (El-Armouche et al., 2006; Shanmugam et al., 2011). Вкратце, лизаты предсердий подвергали электрофорезу в 5% или 10% гелях акриламида или 10% гелях бис-трис (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, США) для анализа сарколипина с последующим переносом на поливинилдифторид (PVDF). ) или нитроцеллюлозных мембран.Уровни белка α гладкомышечного актина (αSMA, 1: 500, A5228, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), кальсеквестрина (CSQ, 1: 2,500, PA1-913, Thermo Fisher Scientific), коллагена 1α (Col1a, 1: 1000, sc-293182, Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния, США), коннексин-40 (Cx40, 1: 1000, ab1726, Merck Millipore, Берлингтон, Массачусетс, США), всего и Ser368 -фосфорилированный коннексин-43 (Cx43, 1: 1000, 3511, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, США), фибронектин (1: 1000, sc-8422, Santa Cruz Biotechnology), GAPDH (1: 20 000, 5G4 6C5, HyTest, Турку, Финляндия), юнктин (1: 2,000, LS-C196703, LifeSpan BioSciences, Сиэтл, Вашингтон, США), юнктофилин-2 (1: 1000, sc-134875, Санта-Крус), матричная металлопептидаза 9 (MMP9, 1: 200, ab38898, Abcam, Кембридж, Великобритания), Na + -Ca 2+ -обменник типа 1 (NCX1, 1: 1000, R3F1, Swant, Marly, Швейцария), периостин (1: 1000 , sc-134875, Santa Cruz Biotechnology), всего, Ser16- и Thr17-фосфорилированные фосфоламбан (PLB, все 1: 1000, ab2865 и ab, Abcam, Кембридж, Великобритания, и A010-13, Badrilla Ltd., Лидс, Великобритания), общий канал рианодинового рецептора типа 2 (RyR2, 1: 1000, MA3-916, Thermo Fisher Scientific), сарколипин (1: 100, ABT13, Merck Millipore), саркоплазматический ретикулум (SR) Ca 2 + -АТФаза типа 2a (SERCA2a; 1: 2,000, sc-8095, Santa Cruz Biotechnology), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1, 1: 1000, ab9758, Abcam) и виментин (1: 1000, sc373717, Santa Cruz Biotechnology) определяли с использованием соответствующих первичных антител. Фосфоэпитоп-специфические антитела Ser2808-RyR2 и Ser2814-RyR2 (оба 1: 2,000) были созданы индивидуально, как описано ранее (Voigt et al., 2012). Соответствующие флуорофорные красители ближнего инфракрасного диапазона (IRDye, все 1: 20 000, LI-COR Biosciences, Lincoln, NE, США) использовали в качестве вторичных антител и отображали с помощью системы инфракрасной визуализации Odyssey (LI-COR Biosciences). Экспрессия белка была нормализована до GAPDH.

Электрофизиологические записи

Потенциалы действия регистрировали в трабекулах, выделенных из придатков ПП, используя стандартный метод микроэлектрода, как описано ранее, с сопротивлением кончика микроэлектрода 10-25 МОм и стимулом в 1 мс, на 25% превышающим пороговую интенсивность, применяемую с частотой 1 Гц (Wettwer et al., 2004; Loose et al., 2014). Раствор ванны содержал (в ммоль / л): NaCl 127, KCl 4,5, MgCl 2 1,5, CaCl 2 1,8, глюкозу 10, NaHCO 3 22 и NaH 2 PO 4 0,42, уравновешенный с O 2 / CO 2 (95: 5) при 35 ± 2 ° C и pH = 7,4.

Выделение кардиомиоцитов проводили согласно ранее установленным протоколам (Llach et al., 2011; Molina et al., 2012; Voigt et al., 2015). Вкратце, ферментативное расщепление проводили в не содержащем Ca 2+ растворе Tyrode, содержащем 0.5 мг / мл коллагеназы (Worthington тип 2, 300 ед / мг), 0,25 мг / мл протеиназы (Sigma тип XXIV, 11 ед / мг твердого вещества) и 5% альбумина, не содержащего бычьих жирных кислот. Через 30 мин при 37 ° C ткань удаляли из раствора фермента, и клетки дезагрегировали в растворе без Ca 2+ . Оставшуюся ткань переваривали в течение 3 × 15 мин в свежем растворе без Ca 2+ , содержащем 0,4 мг / мл коллагеназы. Для экспериментов использовали только удлиненные клетки с четкими поперечными штрихами и без грануляции.Полные мембранные токи измеряли при комнатной температуре в конфигурации перфорированного пластыря с помощью усилителя EPC-10 (HEKA Elektronik, Германия), как описано ранее (Llach et al., 2011; Molina et al., 2012). Внеклеточный раствор содержал (в ммоль / л): NaCl 127, TEA 5, HEPES 10, NaHCO 3 4, NaH 2 PO 4 0,33, глюкоза 10, пировиноградная кислота 5, CaCl 2 2, MgCl 2 1,8 (pH = 7,4) и раствор пипетки, содержащий (в ммоль / л): аспарагиновая кислота 109, CsCl 47, Mg 2 ATP 3, MgCl 2 1, Na 2 -фосфокреатин 5, Li 2 GTP 0.42, HEPES 10 (pH = 7,2 с CsOH). Амфотерицин B (250 мкг / мл) добавляли к раствору пипетки перед началом эксперимента. Все химические вещества были приобретены у Sigma-Aldrich.

Кальциевый ток L-типа (I Ca, L ) был измерен с использованием предымпульса 50 мс от -80 до -45 мВ для инактивации быстрого тока Na + с последующей деполяризацией 200 мс до +10 мВ. и I Ca, амплитуда L определялась как разность между пиковым внутренним током и током в конце деполяризации (Llach et al., 2011; Молина и др., 2012). Вольт-амперная зависимость для I Ca, L и инактивация, зависящая от напряжения, была получена с использованием тестовых потенциалов от -40 до +50 мВ. Постоянные времени инактивации I Ca, L определяли из двухэкспоненциальной аппроксимации фазы распада I Ca, L . Восстановление I Ca, L после инактивации оценивали с использованием двухимпульсного протокола с увеличивающимися интервалами между первым и вторым импульсами, используемыми для выявления I Ca, L .

Содержание Са 2+ в SR измерялось при комнатной температуре как интеграл по времени от тока, вызванного быстрым воздействием кофеина 10 ммоль / л для высвобождения всего Ca 2+ из SR, активируя NCX1, и было преобразовано до амолей (10 -18 моль) кальция, высвобожденного из SR, при условии, что стехиометрия составляет от 3 Na + до 1 Ca 2+ для NCX1. Спонтанное высвобождение кальция исследовали как переходные входящие токи (I NCX ) с мембранным потенциалом, ограниченным -80 мВ, как описано ранее (Hove-Madsen et al., 2004; Llach et al., 2011; Молина и др., 2012; Voigt et al., 2012).

Одноканальные записи RyR2

Одноканальные записи RyR2 были получены, как описано ранее (Wehrens et al., 2003). Вкратце, мембранные препараты SR были включены в липидно-двухслойные мембраны, состоящие из смеси 3: 1 фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина (Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL, США), растворенных в n -декане (25 мг / мл). . Бислои формировали через апертуру 150 мкм кюветы из полистирола.Камера trans (просветная сторона SR) содержала (в ммоль / л): HEPES 250, KCl 50 и Ca (OH) 2 53. Камера cis (цитозольная сторона SR) содержала (в ммоль / л): HEPES 250, трис-основание 125, KCl 50, EGTA 1, CaCl 2 0,5 (pH = 7,35). В конце каждого эксперимента рианодин (5 мкмоль / л) наносили в камеру cis для подтверждения идентичности каналов RyR2. Данные собирали с использованием Digidata 1322A (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния, США) и двухслойного зажимного усилителя Warner BC-535 (Warner Instruments, Хамден, Коннектикут, США) при 0 мВ в условиях ограничения напряжения.Свободный от цитозоля Ca 2+ рассчитывали с помощью WinMax32. Данные были проанализированы из оцифрованных текущих записей с использованием программного обеспечения pCLAMP-9.2 (Molecular Devices).

Анализ данных и статистика

Данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка (SEM) или диаграмм разброса отдельных измерений с 95% доверительным интервалом и межквартильными диапазонами. Нормальность оценивалась с помощью комплексного теста Д’Агостино и Пирсона. Для многоклеточных записей AP, биохимических экспериментов и клинических параметров, для которых каждый пациент внес одну точку данных, был использован однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Bonferroni t для сравнения средних значений между группами для нормально распределенных непрерывных данные.Непрерывные данные, которые не следовали нормальному распределению или для которых нормальность не могла быть оценена, сравнивались с использованием теста Краскела-Уоллиса с множественным сравнением Данна t -тест. Категориальные данные анализировали с использованием критерия хи-квадрат с поправкой Бонферрони для множественных сравнений при сравнении более двух групп. Для одноканальных записей patch-clamp и RyR2, в которых каждый пациент может вносить несколько точек данных, использовалась иерархическая статистика в соответствии с недавно опубликованными методами (Sikkel et al., 2017). Логарифмические преобразования применялись к данным с ненормальным распределением (свойства RyR2 и частота спонтанных событий высвобождения SR Ca 2+ ) перед применением иерархического статистического анализа. P <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики пациентов

Основные клинические параметры для всех групп пациентов представлены в таблице (для образцов пациентов, используемых для регистрации многоклеточного АД), таблице (для образцов пациентов, используемых для выделения кардиомиоцитов и экспериментов с фиксацией напряжения) и Таблица (для образцов пациентов, используемых для биохимических экспериментов).По определению, фракции выброса ЛЖ были значительно ниже в группах HFrEF и HFrEF-cAF по сравнению с Ct1 и cAF. Кроме того, наблюдалась сильная тенденция к увеличению диаметра левого предсердия у пациентов с HFrEF, которая была еще более выражена у пациентов с cAF и HFrEF-cAF. Как и ожидалось, пациенты с HFrEF также имели тенденцию принимать больше β-адреноблокаторов, тогда как пациенты с AF чаще получали дигиталис. Других значительных различий в клинических параметрах между тремя группами не было.

Таблица 2

Клинические характеристики образцов пациентов, используемых для фиксации напряжения в изолированных кардиомиоцитах предсердий.

Ctl HFrEF cAF HFrEF-cAF
Пациенты ( n 9034 9034 9034 9034 9034 37 20336 ) 37 20336 22 (59,5%) 5 (62,5%) 12 (60,0%) 2 (25,0%)
Возраст (лет) 62,6 ± 2,20 69,9 ± 4,10 69,0 ± 1,83 64.8 ± 7,20
ИМТ (кг / м 2 ) НЕТ НЕТ НЕТ НЕТ
CAD 11 (29,7%) 4 (50,0%) 3 (15,0%) 1 (12,5%)
AVD / MVD 19 (51,4%) 2 (25,0%) 13 (65,0%) 5 (62,5%)
CAD + AVD / MVD 7 (18,9%) 2 (25,0%) 4 (20,0%) 2 (25.0%)
Гипертония 18 (48,6%) 4 (50%) 14 (70,0%) 3 (37,5%)
Диабет 11 (29,7%) 3 (37,5%) 7 (35,0%) 1 (12,5%)
Дислипидемия 20 (54,1%) 5 (62,5%) 9 (45,0%) 3 (37,5 %)
LAD (мм) 39,5 ± 1,3 43,3 ± 5,1 52,3 ± 3.04 47,7 ± 4,2
ФВЛЖ (%) 64,5 ± 1,9 25,1 ± 2,4 52,4 ± 1,40 ∗, # 28,7 ± 4,4 ∗
Digitalis 1 (2,7%) 0 (0,0%) 6 (30,0%) * 4 (50,0%) *
Ингибиторы АПФ 10 (27,0%) 3 (37,5%) 8 (40,0%) 2 (25,0%)
AT 1 блокираторы 8 (21.6%) 0 (0,0%) 6 (30,0%) 1 (12,5%)
Бета-адреноблокаторы 13 (35,1%) 5 (62,5%) 10 (50,0 %) 3 (37,5%)
Антагонисты кальция 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Диуретики 8 (21,6%) 3 (37,5%) 10 (50,0%) 5 (62,5%)
Нитраты 13 (35.1%) 0 (0,0%) 7 (35,0%) 0 (0,0%)
Гиполипидемические препараты 19 (51,3%) 4 (50%) 9 ( 45,0%) 2 (25%)

Профибротическое ремоделирование

У пациентов с HFrEF наблюдается усиление макроскопического фиброза и замедление проводимости (Sanders et al., 2003; Akkaya et al., 2013). Более того, животные модели HF постоянно показывают повышенные молекулярные маркеры профибротического ремоделирования (Cardin et al., 2003). Мы оценили уровни экспрессии белков ключевых компонентов внеклеточного матрикса (col1a, фибронектин, MMP9), маркеров активированных фибробластов / (мио) фибробластов (виментин, периостин, αSMA) и профибротических сигнальных молекул (TGF-β1) в гомогенатах тканей предсердий Ctl, HFrEF. и пациенты с HFrEF-cAF (, фиг. ). По сравнению с пациентами с Ctl уровни col1a, фибронектина и периостина были значительно увеличены у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF, что соответствовало увеличению фиброза у этих пациентов.

Профиброз предсердий и ремоделирование коннексинов. (A) Типичные примеры вестерн-блоттинга (вверху) и количественная оценка экспрессии белка (внизу; среднее ± SEM) периостина, виментина, α-актина гладких мышц (α-SMA), матричной металлопептидазы 9 (MMP9), трансформирующего фактора роста -β1 (TGF-β1), фибронектин и коллаген 1α (col1a) в гомогенатах ткани правого предсердия от пациентов с Ctl (белые столбцы), HFrEF (синие столбцы) или HFrEF-cAF (красные / синие полосы). Вертикальные белые линии разделяют несмежные полосы на одном и том же пятне. (B) Репрезентативные примеры вестерн-блоттинга (вверху) и количественная оценка экспрессии белка (внизу; среднее ± SEM) общего коннексина-40 (Cx40), общего и Ser368-фосфорилированного коннексина-43 (Cx43).GAPDH использовался в качестве контроля загрузки и показан для образцов, используемых для вестерн-блоттинга периостина, виментина, α-SMA и MMP9, для TGF-β1, а также для фибронектина и col1a. Цифры в столбиках указывают количество пациентов. * указывает на P <0,05 по сравнению с Ctl, # указывает на P <0,05 по сравнению с HFrEF.

Электрическое ремоделирование

Сначала мы оценили экспрессию белков изоформ коннексина, участвующих в электрическом межклеточном взаимодействии и передаче сигналов.Уровни белка Cx40 не различались между тремя группами, тогда как экспрессия белка общего Cx43 была снижена на ~ 41% ( P = 0,078) в предсердных гомогенатах пациентов с HFrEF, но не различалась между Ct1 и пациентами с HFrEF-cAF ( Рисунок ). Точно так же стабильные уровни фосфорилирования Сх43 по Ser368, которые контролируют интернализацию коннексинов (Cone et al., 2014), были снижены на ~ 36% только в HFrEF ( Рисунок ), потенциально способствуя замедлению проводимости, наблюдаемому в vivo (Sanders et al., 2003).

Затем мы записали AP в многоклеточных препаратах от пациентов с Ctl, HFrEF, cAF и HFrEF-cAF ( Рисунок ). Не было значительных различий в мембранном потенциале покоя, скорости движения вверх (максимальное dV / dt), времени проводимости, потенциале плато или APD при 20%, 50% или 90% реполяризации между пациентами с Ctl и HFrEF (, рисунок ). Напротив, пациенты с cAF или HFrEF-cAF имели значительно увеличенный потенциал плато, значительно более длительный APD при 20% реполяризации и значительно более короткий APD при 50% и 90% реполяризации по сравнению с Ctl ( P <0.01 для всех; Рисунок ). Наблюдалась тенденция к увеличению амплитуды АД в HFrEF ( P = 0,077 по сравнению с Ct1), что было значительным у пациентов с cAF или HFrEF-cAF.

Электрическое ремоделирование в многоклеточных трабекулах предсердий человека. (A) Репрезентативные записи потенциала действия (AP) в многоклеточных препаратах от пациентов с Ct1, HFrEF, cAF или HFrEF-cAF (слева направо). (B) Количественная оценка параметров AP у пациентов с Ctl (белые столбцы), HFrEF (синие столбцы), cAF (красные столбцы) или HFrEF-cAF (красные / синие полосы).В верхнем ряду показаны (слева направо): мембранный потенциал покоя (RMP), амплитуда AP (APA), максимальная скорость подъема AP (dV / dt max ) и время проведения (обратите внимание на разные числа n). Нижний ряд показывает (слева направо): уровень плато AP и продолжительность AP (APD) при 20%, 50% и 90% реполяризации. * указывает на P <0,05 по сравнению с Ctl, # указывает на P <0,05 по сравнению с HFrEF. Цифры указывают количество пациентов.

Затем мы исследовали свойства I Ca, L в изолированных кардиомиоцитах предсердий человека в качестве потенциального участника электрического ремоделирования и маркера ремоделирования обработки Ca 2+ .У пациентов с HFrEF, cAF и HFrEF-cAF наблюдалось значительное снижение амплитуды пика I Ca, L (, фиг. ). Зависимость от напряжения пика I Ca, L (, рисунок ), инактивация (, рисунок ) и постоянная времени восстановления после инактивации (, рисунок ) не различались между Ctl, HFrEF, cAF и HFrEF-cAF. пациенты. Мы определили быструю и медленную постоянные времени инактивации I Ca, L с помощью биэкспоненциальной подгонки. Хотя быстрая постоянная времени не различалась между Ctl, HFrEF и HFrEF-cAF (Ctl: 13.6 ± 0,95 мс, HFrEF: 18,8 ± 4,2 мс и HFrEF-cAF: 18,1 ± 1,2 мс), он был увеличен в cAF (20,7 ± 2,9 мс). Медленная постоянная времени была значительно больше у пациентов с HFrEF-cAF (131,8 ± 12,1 мс) и немного увеличилась для HFrEF (90,1 ± 3,2 мс; P = 0,058) по сравнению с пациентами с Ctl (63,2 ± 2,2 мс; , рисунок ). Взятые вместе, эти данные указывают на возможное ремоделирование предсердной обработки Ca 2+ у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF.

L-тип Ca 2+ измерения тока (I Ca, L ) в изолированных кардиомиоцитах предсердий человека. (A) Представитель I Ca, L , запись во время деполяризующего импульса длительностью 200 мс до +10 мВ в предсердиях Ctl (черный), HFrEF (синий), cAF (красный) или HFrEF-cAF (синий / красный) кардиомиоцитов (слева) и количественное определение амплитуды I CaL (справа). (B) Вольт-амперная зависимость пика I Ca, L . (C) Типичные примеры протокола инактивации I Ca, L (слева) и зависимость инактивации от напряжения (справа) (D) Средняя точка инактивации у пациентов с Ct1, HFrEF, cAF и HFrEF-cAF. (E) Быстрая и медленная константы времени инактивации во время деполяризации до +10 мВ у пациентов с Ct1, HFrEF, cAF и HFrEF-cAF. (F) Типичные примеры (слева) и количественная оценка (справа) восстановления I Ca, L после инактивации с различными интервалами между импульсами. Цифры в столбиках указывают количество клеток / количество пациентов. указывает на P <0,05 по сравнению с Ctl, # указывает на P <0,05 по сравнению с HFrEF, $ указывает на P <0.05 по сравнению с cAF.

Ca

2+ – Ремоделирование обработки

Сначала мы оценили индексы дисфункциональной диастолической обработки Ca 2+ путем измерения спонтанного возникновения деполяризующих переходных внутренних токов при -80 мВ с помощью перфорированного патч-зажима ( Рисунок ) , как описано (Hove-Madsen et al., 2004). Эти токи, которые опосредуются NCX, представляют собой общепризнанное проаритмическое последствие спонтанных событий высвобождения Са 2+ SR (Hove-Madsen et al., 2004; Llach et al., 2011; Heijman et al., 2014). Частота спонтанного I NCX была выше у HFrEF (2,3 ± 0,49 мин -1 ), cAF (2,0 ± 0,41 мин -1 ) и HFrEF-cAF (1,5 ± 0,42 мин -1 ) по сравнению с к Ctl (0,51 ± 0,14 мин -1 ; рисунок ), с неизменной амплитудой I NCX между группами ( рисунок ).

События спонтанного высвобождения Ca 2+ в изолированных кардиомиоцитах предсердий человека. (A) Репрезентативные записи NCX-опосредованного переходного внутрь тока (I NCX ) в кардиомиоцитах предсердий от пациентов с Ct1, HFrEF, cAF или HFrEF-cAF. (B, C) Частота (B) и амплитуда (C) спонтанного I NCX в четырех группах. Цифры в столбиках указывают количество клеток / количество пациентов. * означает P <0,05 по сравнению с Ctl.

Спонтанные события высвобождения SR Ca 2+ могут быть вызваны повышенной нагрузкой SR Ca 2+ . Таким образом, мы количественно определили нагрузку SR Ca 2+ во время опосредованного кофеином высвобождения SR Ca 2+ , которое дает большой I NCX , интеграл которого является надежным показателем содержания SR Ca 2+ (Hove -Madsen et al., 2004; Voigt et al., 2012, 2014). Нагрузка SR Ca 2+ была значительно выше в HFrEF (10,1 ± 0,75 амоль / пФ) по сравнению с Ctl (6,6 ± 0,50 амоль / пФ; P <0,01; Фигуры ), но не изменилась в cAF или HFrEF-cAF . Постоянная времени индуцированного кофеином I NCX не различалась между группами, что указывает на неизменную функцию NCX (, рисунок ). Соответственно, экспрессия белка NCX1 не изменилась у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF ( фигура ).

Саркоплазматический ретикулум (SR) Ca 2+ нагрузка в изолированных кардиомиоцитах предсердий человека. (A) Репрезентативные записи NCX-опосредованного входящего тока (I NCX ), индуцированного применением кофеина (10 ммоль / л) в кардиомиоцитах предсердий от пациентов с Ctl, HFrEF, cAF или HFrEF-cAF (верхние панели). На нижних панелях показан интеграл мембранного тока от времени, амплитуда которого является принятым показателем нагрузки SR Ca 2+ . (B, C) SR Ca 2+ нагрузка (B) и постоянная времени индуцированного кофеином I NCX (индикатор функции NCX) в четырех группах.Цифры в столбиках указывают количество клеток / количество пациентов. * означает P <0,05 по сравнению с Ctl.

Молекулярные детерминанты повышенной нагрузки саркоплазматического ретикулума (SR) Ca 2+ . (A) Репрезентативные примеры вестерн-блоттинга экспрессии белка Na + -Ca 2+ -обменник типа 1 (NCX1; полноразмерный белок 160 кДа с протеолитическим фрагментом 120 кДа), SR Ca 2 + -АТФаза типа 2a (SERCA2a) и ее ингибирующие регуляторы фосфоламбан (PLB; общий PLB, а также Ser16- и Thr17-фосфорилированные PLB) и сарколипин (SLN).GAPDH использовали в качестве контроля загрузки. Ser16-PLB из HFrEF-cAF представляет собой крайний пример. (B) Количественное определение NCX1, SERCA2a, общего PLB, Ser16- и Thr17-фосфорилированного PLB, Ser16 / общего PLB, Thr17 / общего PLB и SLN в гомогенатах ткани правого предсердия Ctl (белые столбцы), HFrEF (синие полоски) или HFrEF-cAF (полоски с красной / синей полосой). Цифры в столбиках указывают количество пациентов. * указывает на P <0,05 против Ctl, # указывает на P <0,05 противHFrEF.

Повышенная нагрузка SR Ca 2+ может быть опосредована повышенным захватом SR Ca 2+ через SERCA2a. Уровни белка SERCA2a не изменились при HFrEF, но сильно увеличились у пациентов с HFrEF-cAF (, фиг. ). Экспрессия белка ингибирующего регулятора PLB SERCA2a, наряду с фосфорилированием PLB в сайте протеинкиназы-A (Ser16) или сайте Ca 2+ / кальмодулин-зависимой протеинкиназы-II (Thr17) не различалась между Ctl, HFrEF. и пациенты с HFrEF-cAF (, фиг. ).Напротив, экспрессия предсердно-специфического ингибитора SERCA2a сарколипина была снижена на ~ 66% в HFrEF и на ~ 72% в HFrEF-cAF ( P <0,05 против Ctl для обоих), вероятно, увеличивая SR Ca 2+ поглощение.

Помимо увеличения нагрузки SR Ca 2+ , спонтанные события высвобождения SR Ca 2+ часто являются результатом дисфункции RyR2 (Voigt et al., 2012, 2014; Beavers et al., 2013; Li et al., 2014 ). Чтобы решить эту проблему напрямую, мы исследовали вероятность открытия одноканального RyR2 в экспериментах с липидным бислоем ( Рисунок ).При внутриклеточном уровне 150 нмоль / л [Ca 2+ ], имитирующем диастолические условия, вероятность открытия RyR2 была значительно выше как у пациентов с HFrEF (5,7 ± 1,6%), так и у пациентов с HFrEF-cAF (30,9 ± 11,8%) по сравнению с Ctl (0,6 ± 0,2%) пациентов ( P <0,05 для обоих; Рисунок ). Повышенная вероятность открытия была в первую очередь связана с уменьшением времени закрытия (, рисунок ), хотя одноканальное открытое время было значительно увеличено у пациентов с HFrEF-cAF (, рисунок ), что еще больше увеличивало вероятность открытия.Наконец, мы оценили молекулярную основу увеличенной вероятности открытия RyR2 с помощью вестерн-блоттинга (, рисунок ). По сравнению с Ctl относительные уровни белка RyR2 были снижены на ~ 45% у пациентов с HFrEF ( P <0,01), наряду с аналогичной незначительной тенденцией (~ 28% снижение) HFrEF-cAF ( P = 0,10; Рисунок ). Уровни фосфорилирования Ser2808-RyR2, нормализованные к общему количеству RyR2, не различались между тремя группами, тогда как относительное фосфорилирование Ser2814-RyR2 увеличивалось на ~ 97% у пациентов с HFrEF-cAF по сравнению с пациентами с Ct1 или HFrEF ( P <0.05 для обоих), что потенциально может лежать в основе увеличения вероятности открытия RyR2 у этих пациентов (, рисунок ). Мы также исследовали уровни белка других проверенных компонентов макромолекулярного комплекса RyR2 (CSQ, юнктин и юнктофилин-2) (Landstrom et al., 2017). Уровни белка CSQ не изменились в HFrEF или HFrEF-cAF по сравнению с Ctl ( рисунок ), тогда как экспрессия юнктина была на ~ 65% выше у пациентов с HFrEF по сравнению с Ctl ( P = 0,011), и наблюдалась тенденция к увеличению уровней юнктофилин-2 у пациентов с HFrEF по сравнению с пациентами с Ctl ( P = 0.059; Рисунок ).

Одноканальные записи каналов сердечного рианодинового рецептора типа 2 (RyR2). (A) Типичная одноканальная запись RyR2 в образце правого предсердия от пациента с Ctl, HFrEF или HFrEF-cAF. Отклонения вверх отражают открытие канала. (B – D) Количественная оценка вероятности открытия (B) , среднего времени открытия (C) и среднего времени закрытия (D) одиночных каналов RyR2 из Ctl (белые полосы / символы), HFrEF ( синие полосы / символы) или HFrEF-cAF (красные / синие полосы / символы) пациентов.Числа представляют количество каналов / количество пациентов. * указывает на P <0,05 по сравнению с Ctl, # указывает на P <0,05 по сравнению с HFrEF.

Молекулярные детерминанты дисфункции рианодинового рецептора 2 типа (RyR2). (A) Репрезентативные примеры вестерн-блоттинга общих уровней экспрессии RyR2, Ser2808- и Ser2814-фосфорилированных RyR2 и кальсеквестрина (CSQ; слева), а также юнктина и юнктофилина-2 (JPh3; справа). GAPDH использовали в качестве контроля загрузки. (B) Количественная оценка уровней экспрессии общего RyR2, Ser2808- и Ser2814-фосфорилированного RyR2, Ser2808 / общего RyR2 и Ser2814 / общего белка RyR2 в Ctl (белые столбцы), HFrEF (синие столбцы) и HFrEF-cAF (красные столбцы) / синяя полоска) пациенты. (C) Уровни экспрессии RyR2-взаимодействующих белков CSQ, юнктина и JPh3 у пациентов с Ct1, HFrEF и HFrEF-cAF. Данные приведены относительно Ctl. Цифры в столбиках указывают количество пациентов. означает P <0.05 по сравнению с Ctl, # означает P <0,05 по сравнению с HFrEF.

Обсуждение

В настоящем исследовании мы впервые подробно описали профибротическое, электрическое ремоделирование и ремоделирование с обработкой Ca 2+ у пациентов с только HFrEF и HFrEF-cAF. Наши данные показывают (1), что профибротические маркеры активируются у пациентов с HFrEF, независимо от наличия AF; (2) экспрессия белка и фосфорилирование коннексина-43 снижаются только в HFrEF; (3) что классические показатели электрического ремоделирования предсердий, связанных с ФП, встречаются только при cAF и HFrEF-cAF; и (4) потенциально проаритмические предсердные аномалии обработки Ca 2+ являются типичной находкой как у пациентов с HFrEF, так и HFrEF-cAF.Вместе эти данные позволяют по-новому взглянуть на клеточные и молекулярные механизмы ФП у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF, что может иметь важное значение для разработки нового терапевтического варианта для пациентов с ФП в контексте HF.

Сравнение с предыдущей работой

Структурное ремоделирование предсердий – постоянный результат у пациентов с HFrEF. На тканевом уровне сообщалось об увеличении фиброза предсердий, оцениваемом с помощью магнитно-резонансной томографии с поздним усилением гадолиния (Akkaya et al., 2013). Фиброз предсердий также часто встречается в моделях HFrEF на животных (Li et al., 1999; Milliez et al., 2005; Yamada et al., 2017; Pluteanu et al., 2018), а лежащие в его основе пути были исследованы в деталь (Cardin et al., 2003). Наши данные также указывают на выраженное профибротическое ремоделирование с повышенной экспрессией col1a, периостина и фибронектина. Ожидается, что связанные с этим изменения в структуре предсердий вызовут медленное, гетерогенное проведение, способствующее повторному входу, что непосредственно наблюдалось in vivo в предсердиях пациентов с HFrEF (Sanders et al., 2003). Мы также идентифицировали сниженную экспрессию и фосфорилирование Ser368 Cx43 у пациентов с HFrEF, что также может вносить вклад в нарушения проводимости.

Электрическое ремоделирование, способствующее повторному вхождению, характеризующееся укорочением APD и гиперполяризацией мембранного потенциала покоя, является отличительной чертой cAF и постоянно обнаруживается в моделях на животных с ремоделированием предсердной тахикардии (Heijman et al., 2014). Напротив, APD и мембранный потенциал покоя у пациентов с пароксизмальной ФП не отличаются от пациентов с Ctl (Voigt et al., 2014; Schmidt et al., 2015). Точно так же в настоящем исследовании мы не обнаружили существенных различий в свойствах АД только у пациентов с HFrEF, что позволяет предположить, что электрическое ремоделирование может быть в первую очередь следствием высокой частоты предсердий во время cAF. На уровне кардиомиоцитов были опубликованы различные противоречивые результаты о электрическом ремоделировании предсердий при СН. Workman et al. (2009) сообщили об укороченном APD и эффективном рефрактерном периоде (ERP) в кардиомиоцитах предсердий у пациентов с HFrEF, перенесших операцию на сердце, тогда как Schreieck et al.(2000) не обнаружили различий в APD кардиомиоцитов предсердий между пациентами с HFrEF и Ct1 или здоровыми донорами. Наконец, в других исследованиях кардиомиоцитов предсердий (Koumi et al., 1994), ex vivo, многоклеточных препаратах (Fedorov et al., 2011) и in vivo записей у пациентов (Sanders et al., 2003) сообщалось о длительном APD. и / или ERP.

Несогласованные результаты между исследованиями, относящимися к APD у пациентов с HFrEF, можно, по крайней мере, частично объяснить использованием изолированных кардиомиоцитов по сравнению смногоклеточные препараты и методы, используемые для оценки APD / ERP. Известно, что процедуры выделения кардиомиоцитов из предсердий человека влияют на функцию ряда ионных каналов, часто приводя к деполяризованным мембранным потенциалам покоя, что требует введения гиперполяризующего тока для регистрации AP. Такой ток может по-разному влиять на AP от пациентов с Ct1 или HFrEF. Кроме того, ремоделирование индивидуальных ионных токов у пациентов с HFrEF, по-видимому, сильно варьируется между исследованиями. Например, сообщалось о сниженном и неизменном токе входящего выпрямителя K + , а также уменьшенном, неизменном и увеличенном переходном токе наружу K + (Koumi et al., 1994; Ван Вагонер и др., 1997; Schreieck et al., 2000; Workman et al., 2009). Различия в характеристиках пациентов, включая использование эксплантированных сердец с терминальной недостаточностью и здоровых донорских сердец в некоторых исследованиях (Koumi et al., 1994; Van Wagoner et al., 1997; Fedorov et al., 2011), по сравнению с пациентами, перенесшими Операции на открытом сердце с нормальной или нарушенной функцией ЛЖ в наших и других исследованиях (Schreieck et al., 2000; Workman et al., 2009) также могут способствовать различным результатам. Аналогичным образом, исследования на животных моделях предполагают, что продолжительность HF по-разному влияет на электрическое ремоделирование, при этом 2-недельная желудочковая тахипуляция приводит к удлинению ERP (Cha et al., 2004), 5 недель желудочковой тахикации, связанной с неизменной ERP (Li et al., 1999), и 4 месяца желудочковой тахипуляции, сокращающей предсердную ERP (Sridhar et al., 2009). Поскольку продолжительность HFrEF у пациентов обычно не контролируется, ожидаются различия в продолжительности HFrEF между исследованиями на людях. Здесь мы использовали запись AP с помощью острого электрода в многоклеточных препаратах, что позволило избежать эффектов, вызванных изоляцией клеток, минимизировать изменчивость индивидуальных ионных токов и обеспечить стабильные мембранные потенциалы покоя на физиологических уровнях.Наши результаты предполагают, что даже если ремоделирование некоторых ионных токов может существовать у пациентов с HFrEF, мембранный потенциал покоя и форма APD не различаются между пациентами с Ct1 и HFrEF. Ясно, что проверка наших многоклеточных результатов в других когортах пациентов необходима, чтобы подтвердить, происходят ли изменения в предсердных APD с HFrEF.

Наши текущие данные показывают, что также в присутствии HFrEF AF вызывает типичное ремоделирование, связанное с предсердной тахикардией, включая укорочение APD, способствующее повторному входу.Эти данные согласуются с результатами Cha et al. которые показали, что предсердная тахикардия укорачивает ERP у собак с сердечной недостаточностью, вызванной кардиостимуляцией, хотя и в меньшей степени, чем у собак с нормальной функцией ЛЖ (Cha et al., 2004). Напротив, на модели свиньи совместное присутствие AF и HF приводило к пролонгированию APD (Lugenbiel et al., 2015). Однако в этой модели ФП была первичным инициатором (легкой) желудочковой тахикардиомиопатии, которая отличается от пациентов, у которых сердечная недостаточность в основном вызвана серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, особенно гипертонией и инфарктом миокарда (Benjamin et al., 2018), как и в нашем исследовании. В целом, несмотря на то, что потенциальные изменения APD могут происходить при HFrEF, при развитии AF происходит укорочение APD, которое типично для электрофизиологического профиля у пациентов с cAF.

Насколько нам известно, функциональное ремоделирование обработки Ca 2+ не изучалось в предсердиях пациентов с HFrEF. Здесь мы определили обширные показатели аномального обращения с Ca 2+ у этих пациентов, как в отсутствие, так и при наличии ФП, включая большую частоту спонтанного I NCX , повышенную нагрузку SR Ca 2+ и дисфункцию RyR2.Уровни белка сарколипина и RyR2 были снижены у пациентов с HFrEF, но мы не обнаружили значительных изменений в экспрессии SERCA2a или NCX1, экспрессии или фосфорилировании PLB или фосфорилировании RyR2 у этих пациентов. Наши результаты согласуются с данными Shanmugam et al. (2011), которые также выявили снижение экспрессии сарколипина, неизменную экспрессию SERCA2a и тенденцию к снижению экспрессии RyR2 в предсердиях пациентов с сердечной недостаточностью. Настоящие результаты также согласуются с данными по кардиомиоцитам предсердий кроликов с хроническим инфарктом миокарда (Kettlewell et al., 2013), сердечной недостаточности у крыс со спонтанной гипертензией (Pluteanu et al., 2018) и собачьей модели сердечной недостаточности, вызванной желудочковой тахипуляцией (Stambler et al., 2003; Yeh et al., 2008). повышенная частота спонтанных событий высвобождения Са 2+ SR. Более того, собаки с HF также имели повышенную нагрузку SR Ca 2+ , сниженную экспрессию RyR2, неизменное фосфорилирование RyR2 и неизменную экспрессию PLB или NCX1 (Yeh et al., 2008), аналогично нашим данным. В отличие от наших результатов, экспрессия SERCA2a была снижена в этой модели, и значительно увеличенная нагрузка SR Ca 2+ объяснялась увеличением фосфорилирования PLB по Thr17 (Yeh et al., 2008). Наконец, наши данные о пациентах с HFrEF аналогичны нашим предыдущим результатам для пациентов с пароксизмальной ФП (Voigt et al., 2014). Пациенты с пароксизмальной ФП также проявляли повышенную нагрузку SR Ca 2+ и спонтанные события высвобождения SR Ca 2+ , хотя лежащие в основе молекулярные механизмы кажутся несколько отличными, включая повышение экспрессии RyR2 и снижение экспрессии SERCA2a. Интересно, что, несмотря на сходный функциональный фенотип, также, по-видимому, существуют механистические различия на молекулярном уровне между пациентами с HFrEF и HFrEF-cAF.Например, хотя уровни белка сарколипина и RyR2 снижены как у пациентов с HFrEF, так и с HFrEF-cAF, только последняя группа имеет повышенную экспрессию SERCA2a вместе с повышенным фосфорилированием RyR2-Ser2814, которое сенсибилизирует RyR2 к цитозольному Ca 2+ . Более высокий уровень фосфорилирования RyR2-Ser2814 согласуется со значительно большей вероятностью открытия одноканального RyR2 в HFrEF-cAF по сравнению с пациентами с Ct1 или HFrEF, что, вероятно, объясняет, почему нагрузка SR Ca 2+ не увеличивается в HFrEF-cAF.Повышенная экспрессия SERCA2a может также помочь поддерживать нагрузку SR Ca 2+ , несмотря на сильное увеличение вероятности открытия RyR2, что, как ожидается, увеличит утечку SR Ca 2+ и снизит нагрузку SR Ca 2+ . Наконец, уровни белка юнктина были выше у пациентов с HFrEF, но не у пациентов с HFrEF-cAF и у мышей с ограниченной кардиальной гиперэкспрессией юнктина развивалась спонтанная AF (Hong et al., 2002). Таким образом, опосредованная юнктином дисфункция RyR2 может способствовать развитию AF в контексте HF.

Клинические последствия

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в нашем понимании, диагностике и лечении ФП, она остается серьезной клинической проблемой (Heijman et al., 2018). Фундаментальная наука предоставила много информации о фундаментальных механизмах, лежащих в основе ФП, выявив эктопическую (запускаемую) активность, вызываемую нарушениями обработки Ca 2+ , и повторный вход, которому способствует укорочение APD и медленное, неоднородное проведение как основные механизмы аритмии (Heijman et al. al., 2014, 2016). Тем не менее, ряд важных трансляционных проблем остается (Heijman et al., 2018), включая идентификацию доминирующих механизмов аритмии в конкретных подгруппах пациентов с ФП для обеспечения индивидуальной терапии. Растет понимание того, что ФП является общей конечной точкой множества различных патофизиологических процессов, способствующих развитию кардиомиопатии предсердий (Andrade et al., 2014; Goette et al., 2017). Однако природа лежащего в основе ремоделирования предсердий, вероятно, различна для разных сопутствующих заболеваний, факторов риска и стадий заболевания.В согласии с этим мы ранее показали, что существуют важные различия в ремоделировании предсердий между пациентами с пароксизмальной ФП и пациентами с цАФ (Voigt et al., 2012, 2014; Beavers et al., 2013). Ремоделирование предсердий у пациентов с HFrEF или HFrEF-cAF ранее не было подробно охарактеризовано, особенно в отношении обработки предсердий Ca 2+ , несмотря на очень частое клиническое сосуществование ФП и СН (Ling et al., 2016; Sartipy и др., 2017).

Вместе с предыдущими исследованиями, наши текущие данные показывают, что нарушения обработки Ca 2+ и триггерная активность, опосредованная Ca 2+ , являются общим мотивом для пациентов с cAF и пациентов с HF с синусовым ритмом, которые имеют повышенный риск развития ФП.Предсердные аритмии имеют очаговый паттерн инициации у собак с сердечной недостаточностью, вызванной желудочковым тахипасом (Fenelon et al., 2003), и их индуцибельность подавляется антагонистами Ca 2+ (Stambler et al., 2003), что подтверждает важную роль Ca 2+ -опосредованная эктопическая активность в инициации AF на фоне HF. Кроме того, есть доказательства значительной роли очаговой эктопии у пациентов с ФП (Haissaguerre et al., 1998; Lee et al., 2015).

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что нарушения обработки Ca 2+ могут способствовать структурному ремоделированию.Напр., У трансгенных мышей CREM-IbΔC-X развивается прогрессирующее ремоделирование предсердий и спонтанная AF, что предотвращается генетическим ингибированием дисфункции RyR2 и связанной с этим утечки SR Ca 2+ (Li et al., 2014). Точно так же мутация PLB-R14del вызывает аномалии обработки Ca 2+ и демонстрирует клинический фенотип, изначально характеризующийся повышенным риском желудочковых аритмий в молодом возрасте с последующей предрасположенностью к дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности (van Rijsingen et al., 2014). Таким образом, ненормальное обращение с Ca 2+ может быть ранним событием в патогенезе AF, помимо стимулирования эктопической активности per se . В частности, HFrEF-индуцированное ремоделирование обработки предсердий Ca 2+ , которое мы идентифицировали, может служить как инициатором эпизодов ФП, так и промотором электрического и структурного ремоделирования предсердий, создавая субстрат для поддержания и прогрессирования ФП. Таким образом, наши настоящие результаты могут иметь важное клиническое значение.Они указывают на острую необходимость в методах оценки потенциальных нарушений работы кардиомиоцитов Ca 2+ у пациентов на ранних стадиях процесса ремоделирования, когда заболевание все еще поддается лечению, а также на потребность в более эффективных терапевтических вариантах их лечения. аномалии, основанные на нашем понимании основных молекулярных механизмов в конкретных подгруппах пациентов (Heijman et al., 2018). Более того, поскольку ремоделирование предсердной обработки Ca 2+ у пациентов с HFrEF характеризуется дисфункцией как RyR2, так и SERCA2a, терапевтическое вмешательство, модулирующее только одну цель, может быть недостаточным для нормализации измененной обработки предсердного Ca 2+ .Действительно, ранее мы показали у пациентов с пароксизмальной ФП со сходным фенотипом, что каждая из дисфункций RyR2 и SERCA2a может способствовать проаритмическим спонтанным событиям высвобождения SR Ca 2+ , и что комбинация обоих факторов значительно более проаритмична, чем каждый из них по отдельности (Voigt et al. др., 2014). Технологические достижения, такие как фотоакустическая визуализация на основе катетера с проницаемыми для клеток индикаторами Ca 2+ (Roberts et al., 2018), могут в будущем обеспечить in vivo визуализацию аномалий обработки Ca 2+ на моделях крупных животных или пациенты (Heijman et al., 2018).

Возможные ограничения

Хотя наши данные предоставляют обширную характеристику ремоделирования предсердий у пациентов с HFrEF и HFrEF-cAF, мы не рассматривали подробно ремоделирование ионных каналов. Несмотря на отсутствие изменений АД в многоклеточных препаратах, I Ca, L был снижен у пациентов с HFrEF, в соответствии с предыдущими данными (Ouadid et al., 1995). Таким образом, изменения в каналах K + могут уравновешивать снижение I Ca, L , что приводит к неизменным свойствам AP, как ранее наблюдалось в других исследованиях (Koumi et al., 1994; Schreieck et al., 2000; Workman et al., 2009).

Мы не измеряли отклонения при обращении с Ca 2+ напрямую с помощью визуализации Ca 2+ с флуоресцентными индикаторами. Вместо этого мы использовали спонтанный I NCX во время фиксации напряжения при -80 мВ в качестве принятого маркера спонтанного высвобождения Са 2+ , происходящего из SR, и мы охарактеризовали ремоделирование обработки Ca 2+ через изменения в одноканальном RyR2. характеристики. Следует отметить, что использование перфорированных пластырей с сохраненной физиологической внутриклеточной средой наряду с отсутствием флуоресцентных индикаторов Ca 2+ , которые буферируют внутриклеточный Ca 2+ , как ожидается, приведет к более точному выявлению последствий. аномальных выбросов SR Ca 2+ .Тем не менее, последующая работа с использованием изображений Ca 2+ должна дополнительно проанализировать точные аномалии предсердной обработки Ca 2+ в контексте HFrEF с ФП и без нее.

Настоящая работа обязательно ограничивается тканью придатка ПП, полученной от пациентов, перенесших операцию на открытом сердце. Наши результаты могут не относиться к другим областям предсердий, которые могут подвергаться воздействию различных уровней растяжения или нейрогуморальных факторов, и могут быть неприменимы к пациентам с HFrEF без показаний к операции на открытом сердце.

Ранее мы показали, что существуют важные различия в аномалиях обработки Ca 2+ между пароксизмальной ФП и цАФ (Voigt et al., 2012, 2014). Аналогичным образом существуют заметные различия в эпидемиологии, патофизиологии и терапевтическом ведении пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной, средней и сохраненной фракцией выброса ЛЖ, хотя ФП характерна для всех вариантов (Lam and Solomon, 2014; Sartipy et al., 2017). . Наши результаты были получены у пациентов со значительным нарушением функции ЛЖ (средняя фракция выброса ЛЖ ~ 30%) с или без КАФ.Хотя клинические характеристики популяции HFrEF, используемой в этой популяции, делают ишемическую этиологию очень вероятной, мы не смогли установить точную этиологию HF для отдельных пациентов. Результаты могут быть разными для других типов ФП и СН, которые могут вызывать различные формы ремоделирования предсердий и демонстрировать сложные паттерны во взаимодействии. Кроме того, были некоторые различия в клинических характеристиках (например, в отношении показаний к операции) между группами пациентов и разными наборами данных для одной и той же подгруппы (т.е., между таблицами – ), что может повлиять на наши выводы. Наконец, наше исследование посвящено потенциальным молекулярным и клеточным механизмам ФП у пациентов с HFrEF, но хотя мы смогли включить данные cAF без HFrEF в наш функциональный анализ, у нас не было образцов от пациентов с cAF без HFrEF, которые можно было бы включить в анализ. Вестерн-блот-эксперименты. Кроме того, в нашей работе не рассматриваются дополнительные свойства на тканевом уровне, такие как фиброз и паттерны скорости проводимости или вегетативная иннервация, которые играют ключевую роль в сердечной аритмогенезе у пациентов.Например, мы не наблюдали значительных различий в максимальном dV / dt max (отражающем функцию Na + -каналов) и времени проведения, которое также отражает функцию коннексина, в многоклеточных препаратах пациентов с HFrEF, несмотря на снижение уровней белка Cx43 и сообщения о снижении скорости проведения in vivo (Sanders et al., 2003), предполагая роль региональных различий и дополнительных регуляторных механизмов проведения предсердий в интактном сердце.

Пермский театр оперы и балета

Балетная труппа

Административный директор балетной труппы

Административный координатор балетной труппы

Анна Пушвинцева-Поистогова

Солисты

Анна Пушвинцева-Поистогова

Дополнительный персонал

Елена Сандакова

Светлана Захлебина

Константин Олюнин

Помощники руководителя балетной труппы

Репетиторы

Ольга Лукина

Сергей Мершин

Наталья Моисеева

Ольга Салимбаева

Игорь Соловьев

Пианисты

Кристина Басюл

Татьяна Носкова

ИПФ Мировой рейтинг BP 2004 г. Женщины 75,0 кг
PL Имя BY NAT BW Результат Место Дата
1 Анна Терентьева 75 РУС 74,65 165,0 Тренчин 27.11.2004
2 Юлия Зауголова 81 РУС 73,10 147,5 Каор 05.06.2004
Бахрий Тамара 74 UKR 74,90 147,5 Каор 05.06.2004
4 Татьяна Яковлева 69 РУС 69,50 145,0 Вршац 06.08.2004
Лола Коскохуэла 68 ESP 72,75 145,0 Вршац 06.08.2004
Кристина Ньюман 77 США 72,00 145,0 Кливленд 04.12.2004
7 Камилла Брострм 78 SWE 73,85 142,5 Вршац 06.08.2004
Мэриан Гибсон 64 ГБР 72,05 142,5 Тренчин 27.11.2004
9 Моника Бернацка 75 ПОЛ 71,80 135,0 Кливленд 04.12.2004
10 Антониетта Орсини 64 ITA 68,05 132,5 Тренчин 27.11.2004
11 Леся Гуминская 80 UKR 69,45 130,0 Тренчин 27.11.2004
Марианн Овари 72 HUN 68,60 130,0 Кливленд 04.12.2004
Кимико Оба 54 JPN 70,70 130,0 Кливленд 04.12.2004
14 Мария Волкова 72 РУС 67,65 125,0 Вршац 06.08.2004
Laquesis Figueroa 72 VEN 68,40 125,0 Барселона 06.11.2004
Ингер Бликра 61 НОР 73,80 125,0 Тренчин 27.11.2004
Деван Доан 87 США 73,50 125,0 Кливленд 04.12.2004
18 Лейла Духем 63 FRA 74,15 120,0 Каор 05.06.2004
Ирина Дергунова-младший РУС 71,65 120,0 Претория 10.09.2004
20 Ева-Мария Галл GER 71,90 117,5 Тренчин 27.11.2004
21 Надя Петровская 80 UKR 67,80 115,0 София 17.06.2004
Регина Хаас 62 GER 71,00 115,0 Хамм 28.08.2004
sa Halvorsson 62 SWE 74,38 115,0 Хамм 28.08.2004
Линда Кристенсен 77 НОР 72,45 115,0 Тренчин 27.11.2004
Аой Мията 76 JPN 73,40 115,0 Кливленд 04.12.2004
26 Кэти Форд 81 США 74,00 112,5 Каор 05.06.2004
Мариет Спронк 55 NED 72,05 112,5 Тренчин 27.11.2004
28 Любомира Петкова 76 BUL 72,55 110,0 Вршац 06.08.2004
Кирси Стхл 77 FIN 74,90 110,0 Ольборг 11.09.2004
30 Хелен Зауэр 52 США 68,85 105,0 Тренчин 22.04.2004
Джоанна Лииматайнен 74 FIN 72,40 105,0 Мальм 08.05.2004
Норма Ньевес 70 PUR 71,35 105,0 Каор 05.06.2004
Ханна Няхаки 78 BLR 73,50 105,0 Вршац 06.08.2004
Урсула Хузер 60 GER 72,88 105,0 Хамм 28.08.2004
35 Джеки Бласбери 63 ГБР 69,70 102,5 Сауда 23.07.2004
Кимми Эверетт-младший США 73,85 102,5 Претория 10.09.2004
Ингрид Видичков СВК 73,80 102,5 Тренчин 27.11.2004
38 Синикка Джрвенп 51 FIN 73,15 100,0 Тренчин 22.04.2004
Андреа Джароли 85 HUN 67,65 100,0 Вршац 06.08.2004
Ангель Мэтт S-J США 68,00 100,0 Претория 10.09.2004
Лина Такамаа 73 SWE 75,00 100,0 Ольборг 11.09.2004
Лена Тейдер SWE 70,70 100,0 Тренчин 27.11.2004
43 Стфани Лефевр 85 FRA 69,70 95,0 София 17.06.2004
Джили Мартинес 78 VEN 73,20 95,0 Кливленд 04.12.2004
45 Шутка в.д. Меулен 51 NED 74,66 92,5 Хамм 26.08.2004
Серена Перри NZL 72,80 92,5 Вангареи 26.09.2004
47 Каталин Рорманн 53 HUN 72,55 90,0 Тренчин 22.04.2004
T. Fitc 80 УЗБ 69,90 90,0 Зарафшан 30.04.2004
Яна Седлацкова 80 СВК 75,00 90,0 Каор 05.06.2004
Беате Шнке 64 GER 73,30 90,0 Гавиров 07.07.2004
51 Андреа Суханыч 73 UKR 70,65 87,5 Мукачево 20.03.2004
52 Н. Бескалова 81 КАЗ 71,80 85,0 Зарафшан 30.04.2004
Дебби Тернер M II NZL 71,92 85,0 Вангареи 26.09.2004
54 Анна Хьялмарссон 84 SWE 70,00 82,5 София 17.06.2004
Зузана Петежова 85 СВК 72,90 82,5 София 17.06.2004
56 Мария Москиане 63 ITA 71,90 80,0 Гавиров 07.07.2004
Людмила Кулешова 63 РУС 73,50 80,0 Гавиров 07.07.2004
58 Иов Благословение 75 IND 74,50 75,0 Зарафшан 30.04.2004
Пушпа Н.-младший IND 75,00 75,0 Зарафшан 30.04.2004
Лиззи Кьельдсен 62 DEN 72,85 75,0 Удайпур 06.10.2004
61 Джессика Пэган PUR 71,20 70,0 Ft.Лодердейл 10.04.2004
Анке Бенинга 54 GER 72,55 70,0 Тренчин 22.04.2004
63 Ренате Шпигель 39 GER 70,04 67,5 Хамм 26.08.2004
64 Шарма Риту 80 IND 71,50 62,5 Джамшедпур 29.08.2004
65 Дорин Доусет 51 ГБР 68,05 50,0 Удайпур 06.10.2004
66 Суле Саяли S-J IND 71,50 45,0 Претория 10.09.2004
Рой Чойдари Ратан Мони 55 IND 68,25 45,0 Удайпур 06.10.2004
68 Лонкина К. 88 КАЗ 74,90 40,0 Зарафшан 30.04.2004

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *